UCART123 车祸一死一伤

来源:美中药源 / 作者: / 2017-09-06
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【新闻事件】:今天法国生物技术公司 Cellectis 宣布其异体 CAR- T 药物 UCART123 在一个 BPDCN 一期临床试验中造成一名患者死亡。这是这个试验招募的第一个病人,死因是细胞因子风暴(CRS)和毛细血管渗透综合症(CLS)。另外 UCART123 的一个 AML 一期临床的第一个患者也发生三级 CRS 和四级 CLS,该患者被送进 ICU 但现在已经脱离危险。UCART123 刚上路就造成一死一伤,这两个临床都被叫停。今天 Cellectis 股票下滑 20%。

【药源解析】:上周是 CAR- T 的狂欢节。先是吉利德以 119 亿美元收购 Kite,增强了投资者对吉利德、CAR- T 疗法、甚至整个生物制药的信心。不仅吉利德和所有 CAR- T 企业都获益,整个生物技术股也有较大幅度上扬。两天以后 FDA 批准了诺华的 Kymriah,成为首个上市的 CAR- T 药物,进一步增加了 CAR- T 领域的信誉。今天的故事提醒大家这个疗法还有很多工作要做。

Kite 和诺华的 CAR- T 药物都是针对 CD19 的自体 CAR-T,即把患者自己的 T 细胞经过体外基因改造回输给患者。这个疗法虽然个体化程度很高,但使用起来不方便,也有部分患者因身体原因无法提供自体 T 细胞。所以所谓 off-the-shelf 是下一代 CAR- T 的一个方向。Cellectis 用 TALEN 技术敲除了异体排斥基因,所以可以使用异体捐献者的 T 细胞。这个平台已被 UCART19 初步验证,今年年初 Cellectis 报道了两名分别为 11、16 个月的儿童白血病患者使用这个疗法的初步结果。虽然发生轻度排斥反应,但当时应答时间分别达到 18、12 个月。

但是这个 UCART123 有几个关键不同。一是抗原是 CD123,不同于已经高度确证的 CD19。CD19 已有双特异抗体 Blincyto 和 Kymriah 上市,而 CD123 现在麻烦多于希望。强生和 Genmab 的 CD123/CD3 双特异抗体 JNJ63709178 去年发生一例严重毒副反应,临床试验被暂时叫停。Stemline 的免疫毒素(CD123/ 白喉毒素)年初也在一个 BPDCN 临床试验中造成三例 CLS 死亡事件。二是 BPDCN 患者是老年人群,无论免疫应答和身体情况都和儿童区别显著。当然异体细胞移植本身也是一个风险因素。虽然 UCART123 有一个刹车装置(Rituxan),但因为患者年事已高医生没敢使用,因为 Rituxan 本身也可能诱发免疫反应。这也显示这些风险因素相互较差,令情况更为复杂。

如果其它靶向细胞毒药物(双特异抗体、ADC、免疫毒素等)是常规武器,那么 CAR- T 可以算是一个原子弹,杀伤力巨大。CD123 虽然在肿瘤细胞过度表达,但正常细胞也有表达。Cellectis 准备通过降低剂量来增加治疗窗口,但投资者似乎没有买账。目前 CRA- T 在较大临床试验中只有在 B 细胞肿瘤显示可控制治疗窗口,但其它组织不能象 B 细胞那样可以暂时被清除。CAR- T 要想驶入 B 细胞以外赛道需要更安全、更实用的控制系统。赛车跑得快很重要,但如果没有可靠的控制系统只能造成更多车祸。

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