Viking 在研新药改善关键基因表达,有望治疗脂肪肝

来源:药明康德 / 作者: / 2017-09-13
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近日,Viking Therapeutics 公布了其最近完成的饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)体内模型中,小分子甲状腺受体β激动剂 VK2809 治疗组的基因表达分析的积极结果。评估超过 20000 个基因的分析表明,VK2809 治疗 8 周后,与 NASH 的发生和发展相关的多个基因的表达发生了显著变化。这些发现与该研究的最近报道的组织学结果一致。之前结果显示,使用 VK2809 治疗的动物相对于对照组动物,非酒精性脂肪肝疾病活动评分、肝纤维化以及肝和血浆脂质水平均有显著改善。

“非酒精性脂肪性肝炎”(NASH),这个名字听上去有些拗口的疾病,已经在全球呈流行之势。如果没有得到及时治疗,NASH 会诱发严重的肝脏问题,甚至肝癌。在中国,一些地区的非酒精性脂肪性肝炎流行率可高达 27%。在美国,NASH 患者人数也高达 1600 万。据估计,到 2020 年,这种疾病将取代丙肝,成为美国肝脏移植的首要原因。更糟糕的是,目前没有简单的筛查方法(唯一可靠的检测手段是肝脏活检),也没有能够治疗这种疾病的药物。为了阻止该疾病对肝脏造成进一步损害,医生只能推荐患者在生活方式上做出改变,譬如注重饮食健康、加强锻炼、少饮用酒精。一些研究发现,这些改变能让健康细胞重生。但不幸的是,另一些研究发现生活习惯并非一朝一夕能够改变。因此,肝病医生最希望的,就是能有新药对患者进行治疗。

VK2809 是一种新型的口服小分子甲状腺受体β(TR)激动剂,其具有对肝组织以及β受体亚型的选择性,对一系列脂质障碍疾病有治疗潜力。Viking Therapeutics 目前正在评估 VK2809 在一项随机、双盲、安慰剂对照的 2 期研究中,在 NASH 和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高的患者中的疗效、安全性和耐受性。以前报道的临床资料表明,使用 VK2809 治疗可使轻度高胆固醇血症患者的血浆甘油三酯,LDL- C 和致动脉粥样化蛋白水平显著降低。

▲甲状腺受体激动剂的作用机理(图片来源:Viking Therapeutics 官方网站)

此次公布结果的研究旨在评估在饮食诱导的 NASH 的小鼠模型中,口服 VK2809 八周的效果。对照组为药物空载体对照。动物在治疗前进行活检,以确保与人的疾病形式一致的疾病特征,包括肝纤维化等。通过检测实验结束时 RNA 表达的变化来评价基因表达的变化。

分析数据结果表明,与 NASH 发生和发展相关的关键基因表达发生了以下变化:

SREBF1 表达降低 43.7%(p <0.001),提示 SREBP1 表达降低,脂质合成减少

PPARD 表达增加 64.2%,(p <0.01),提示 PPAR 表达改善,脂质代谢改善

FGF21 表达增加 336.8%(p <0.001),提示胰岛素敏感性提高

COL1A1 表达降低 36.3%(p <0.05),提示胶原 I 合成降低

其他与 NASH 相关的基因,包括 CYP7A1(胆固醇代谢),MAP3K5(ASK1,氧化应激),ANXA2(炎症),KRT18(CK-18,细胞凋亡),ACTA2(SMA,纤维化)和 LGALS1(Galectin 1,纤维化)也相应出现变化。本研究的详细结果将在美国肝病研究协会(AASLD)第 68 届年会上发表。

▲Viking Therapeutics 首席执行官 Brian Lian 博士(图片来源:vbprofiles)

“用 VK2809 处理后观察到的基因表达变化进一步证明了其对 NASH 及相关疾病的潜在益处。”Viking Therapeutics 首席执行官 Brian Lian 博士说,“据我们今年早些时候报道,VK2809 在饮食诱导的 NASH 模型中显示出肝脏脂肪,纤维化和 NAFLD 活动评分的有效降低,遗传分析结果与组织学数据一致,并表明 VK2809 调节与脂质代谢相关的基因表达,胰岛素敏感性和纤维化,所有这些在 NASH 的发生发展中都是重要的。这种广泛的作用提示了 VK2809 的广泛作用机制和激动人心的潜在治疗应用。”

我们期待对 NASH 有效的新药能够早日上市,造福这些目前尚无药可用的患者。

参考资料:

[1] Viking Therapeutics (VKTX) Announces Results Of Gene Expression Analysis From In Vivo Study Of VK2809 In Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH)

[2] Viking Therapeutics 官方网站

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