弓形虫感染与阿尔茨海默氏症、帕金森病、癫痫发作、癌症均有关

来源:新浪医药 / 作者:newborn / 2017-09-14
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弓形虫(T.dondii)是一种原生动物寄生虫,专性寄生于细胞内,随血液流动,到达全身各个部位,破坏大脑、心脏、眼底,致使人的免疫力下降,患上各种疾病。弓形虫被誉为地球上“最成功”的寄生虫之一,几乎可以感染所有的恒温动物,除了人类之外,还包括猪、牛、羊、狗等动物,其中猫科动物是弓形虫传播的最终宿主。在人体内,弓形虫能感染除了红细胞之外的几乎所有有核细胞。

据估计,全球大约三分之一的人口终生慢性感染弓形虫。来自美国疾病控制和预防中心(CDC)的数据表明,在美国,6 岁以上人口中,大约 11% 感染弓形虫,而在其他一些国家,感染率已高达 95%。

近日,来自横跨美国、加拿大、英国、苏格兰、澳大利亚的 16 个研究机构的研究人员对被感染个体以及来自细胞培养研究的基因组学、转录组学、蛋白质组学数据进行分析,发现弓形虫感染与多种脑部疾病有关,包括癫痫、老年痴呆症、帕金森病,甚至某些癌症。该研究已于近日发表于《Scientific Reports》,文章题名为“Toxoplasma Modulates Signature Pathways of Human Epilepsy, Neurodegeneration & Cancer(弓形虫调节人类癫痫、神经退行性疾病、癌症的信号通路)”

该研究的共同作者、美国塔夫茨大学 Jean Mayer 美国农业部人类营养研究中心(衰老)神经科学与衰老实验室主任 Dennis Steindler 博士表示,我们现在必须将传染病与神经退行性疾病、癫痫、神经系统癌症联系起来。同时,我们必须将该研究的各个方面转化为预防性治疗,包括药物、饮食和生活方式,以延缓疾病的发生和发展。

大多数拥有健康免疫系统的人不会因弓形虫感染而出现任何症状。然而,免疫系统受损的个体面临着潜在更严重的感染并发症,这些并发症会影响眼睛、大脑和其他器官。怀孕的女性在感染后,也会把弓形虫传给未出生的孩子,造成严重、潜在致命的后果。

先前的研究已经表明,在啮齿类动物和灵长类动物中,弓形虫感染会引起细微的行为变化,包括丧失对天敌尿液气味的厌恶。一些流行病学研究表明,弓形虫感染与帕金森病和阿尔茨海默病等神经系统疾病有关。然而,这类研究不能为被寄生虫改变的人类大脑中的基因网络提供任何信息,而来自基因网络层面的信息有可能为如何治愈或预防这类疾病提供线索。

研究人员设计了一组研究,旨在关注感染组(infectome),重点是“人类宿主和弓形虫相互作用所扰动的人类宿主和寄生虫分子及信号通路”——来鉴别通过宿主 - 寄生虫相互作用所改变的分泌性寄生虫蛋白质、人类微小 RNA(microRNAs)、神经化学物质、信号通路之间的关联性。

美国芝加哥大学儿科医学主任、眼科及视觉科学教授 Rima McLeod 表示,我们想了解生活在大脑中的这种寄生虫如何影响并揭示大脑疾病的发病机制。我们怀疑,弓形虫涉及多种因素,其核心是将寄生虫自身的特性、在受感染大脑中表达的基因、可能限制宿主预防感染能力的易感基因,以及人类宿主中控制其他疾病易感性的基因联系起来。其他因素可能包括妊娠、应力、其他感染、有缺陷的微生物组。我们假设,当所有这些因素汇合时,疾病便可能发生。

该项研究中,研究人员使用了来自国家合作芝加哥先天性弓形虫病研究(NCCCTS)的数据,NCCCTS 自 1981 年以来随访了 246 例先天性感染者及其家庭。利用这些数据,研究者开展了所谓的综合系统分析,来识别寄生虫相关的生物标志物并评估其潜在影响。研究小组还观察了弓形虫对培养的原代神经干细胞的影响,来评估基因表达和蛋白指纹。该研究结合了宿主蛋白质组学、转录组学、循环 microRNA 数据生成了弓形虫如何影响人脑的模型。

之后,该研究团队应用他们所描述的重建和反褶积(deconvolution)方法来识别弓形虫感染和神经退行性疾病被改变的信号通路之间的联系,以及弓形虫病与人类大脑紊乱和一些癌症之间的联系。

在结论中,研究人员写道,我们的研究结果提供了有关弓形虫这种寄生虫在某些情况下可能导致这些相关疾病的机制的见解。这些工作提供了一种系统的设计路线,来设计药物和疫苗,修复和预防人类大脑中由弓形虫感染所带来的神经病理影响。此外,我们最初的模板也提供了一种新的方法来整合多种内在和外在因素,这种方法强调了一种破解大脑寄生虫(特别是弓形虫)和其他复杂疾病之间复杂性的思路。

脑感染组(brain infectome)反褶积分析揭示弓形虫感染与多种疾病相关

文章摘要:虽然神经行为学疾病与血清学阳性相关,但因果关系尚未得到证实。为了更好地理解弓形虫对人类大脑的影响,我们对受感染个体的大脑进行了一个全面的系统分析:我们在入组研究的受感染人群中发现了先天性弓形虫病的易感基因,并发现这些基因在人的大脑中表达。对受感染的人原代神经干细胞和单核细胞开展的转录组学和定量蛋白质组学分析,揭示了弓形虫感染对神经、免疫、内分泌网络中的神经发育和可塑性的影响。这些结果得到了在患病儿童血清中所鉴别的反映大脑损伤和弓形虫感染的蛋白和 miRNA 生物标志物的支持。

这些数据采用 3 种系统生物学方法进行逆卷积(deconvolution):“轨道反褶积”揭示了上游调控通路,连接人的易感基因、生物标志物、蛋白质组和转录组;“集群反褶积”揭示了视觉蛋白相互作用簇参与了影响大脑功能和回路的过程,包括脂质代谢、白细胞迁移和嗅觉。最后,“疾病反褶积”确定了寄生虫 - 大脑相互作用与癫痫、运动障碍、阿尔茨海默氏症、癌症之间的联系。

这种“重建 - 反褶积”逻辑提供了祖细胞增效作用的模板以及影响人类大脑寄生与疾病的相关组件。

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