《自然》封面:你有没有想过,既然细胞不断凋亡与分裂,那我们成年后器官究竟是如何保持固定大小不变的?!

来源:奇点网 / 作者: / 2017-09-15
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各位读者小的时候都听过匹诺曹的故事,说谎了鼻子就会变长;日本动画《One Piece》的男主角路飞,也有能随心所欲变长变短的手脚。然而现实中呢?鼻子变长什么的都是爸爸妈妈吓唬人的!路飞也只是个动画里的人物,不然奇点糕早就一米八了!

确实,虽然癌组织会无限制地生长,可我们正常的组织器官一直都是乖乖的,在成年之后几乎不会有什么大小上的变化。那么,大家有没有想过,器官到底是怎么保持固定大小不变的呢?

8 月 31 日《自然》封面,图为果蝇中肠结构

8 月 31 日出版的《自然》封面故事为我们解开了这个谜团。斯坦福大学的 LucyErin O’Brien 助理教授和她的团队发现,细胞的凋亡和干细胞的分裂是始终保持一致的,凋亡了多少细胞,就会分裂多少新细胞。通过对成年果蝇中肠 [1] 的研究,他们确定了一种名为 E -cad—rho—Egfr 的反馈调节机制,机体就是通过这种精确的调节,保持了稳定的总细胞数和器官的大小[2]。

不要被这个机制的名字吓倒了,具体怎么回事,请听奇点糕一一道来~

左:通讯作者 LucyErin O’Brien 博士

右:第一作者 Jackson Liang 博士

首先,凋亡上皮细胞和分裂干细胞数量真的一致吗?

LucyErin O’Brien 博士和她的学生 Jackson Liang 博士花了很多时间思考这个问题。他们对果蝇中肠进行标记,让所有新生细胞都表达绿色荧光蛋白。随着时间的推移,表现出荧光的细胞数量呈线性增加;4 天以后,该区域所有的细胞都出现了绿色荧光,但细胞总数保持了稳定。那看来确实是“阵亡”了多少就补上多少呢。

左:随时间推移荧光的新生细胞取代旧细胞

右:新生细胞(绿)增加的同时,总细胞数(黑)保持稳定

“细胞凋亡和干细胞分裂保持一致是很重要的。要是它们不这样的话,你的器官要么像得了癌症一样不停生长,要么就会萎缩了。”O’Brien 博士这样说。[3]

为了进一步研究凋亡和分裂之间的关系,研究者尝试对凋亡进行了抑制,结果发现,随着凋亡的上皮细胞减少了,分裂的干细胞也减少了!不得不说,这看起来像是干细胞知道死亡的同伴减少了,所以并不着急去补充队伍呢。

细胞间可以进行信息交流已经不是什么新鲜新闻了,这次干细胞又是从哪里得到的消息呢?一种叫做 E - 钙粘素(E-cadherin,E-cad)的蛋白吸引了研究者的注意。

在过去的研究中,研究人员发现小鼠肠道中上皮细胞上的 E -cad 能够抑制干细胞的分裂[4];而狗的肾上皮细胞凋亡时,E-cad 则会被凋亡蛋白酶降解[5]。在果蝇中肠的凋亡细胞中,研究者也观察到了 E -cad 的减少。当研究者在上皮细胞中敲低了 E -cad 基因,原本随着抑制凋亡而减少的干细胞分裂竟然解除了!最后,细胞总数增加了 70%,组织出现了明显的增生。

还有一项令人惊讶的发现:伴随着 E -cad 的敲低,干细胞的表皮生长因子受体(Egfr)表现出了明显的激活。

Egfr 与细胞内多种生化反应有关,对 Egfr 的激活可以促进果蝇中肠干细胞的分裂[6],而影响 Egfr 表达或活性的突变可能导致癌症[7]。敲低上皮细胞 E -cad 之后,有更多的干细胞 Egfr 被激活,开始分裂。当阻断 Egfr 激活,分裂的干细胞又减少了。这说明,E-cad 的缺失促进干细胞的分裂,这个过程里 Egfr 的激活不可或缺。

E-cad 和 Egfr 可不是近几年才出现的新鲜玩意儿,它们都翻来覆去地被研究了几十年了。不过在细胞周转方面发现它们之间有联系,这还真是出人意料。

“这就像你在不同地方交下的老朋友,有一天你突然发现其实他俩认识,还关系匪浅。”O’Brien 博士说,“更有趣的是,E-cad 和 Egfr 分别与特定的癌症有关系。或许实际上,这个机制的失调也是它俩合作促进肿瘤发展的原因。”[3]

不过看起来 E -cad 和 Egfr 的关系也并没有很熟。对于凋亡细胞的“召唤”,只有很近距离的一些干细胞 Egfr 发出了“回应”,稍远一些距离的干细胞 Egfr 则没有激活。研究者们猜测,在 E -cad 和 Egfr 之间应该存在一种信号分子传递消息。

他们检测了一些相关的因子,发现一种表皮生长因子的蛋白酶 rhomboid(rho)在 E -cad 敲低时,表达显著升高,并且在 E -cad 过表达时受到抑制。rho 是一种细胞内作用的酶,可以剪切表皮生长因子的前体,有助于激活 Egfr。研究者们对 rho 的作用进行了验证,发现上皮细胞 E -cad 可以通过抑制 rho 的表达,减少表皮生长因子的分泌,进而抑制干细胞 Egfr。

那么现在 E -cad—rho—Egfr 通路就浮出水面了。当果蝇中肠上皮细胞开始凋亡,凋亡细胞表面的 E -cad 逐渐丢失,使 rho 表达升高,表皮生长因子分泌增加,激活 Egfr,促进干细胞的分裂;反之当凋亡停止,E-cad-rho-Egfr 通路就会抑制干细胞分裂。这个反馈机制确保凋亡细胞数量与分裂细胞数量始终一致。这种微妙而精准的平衡维持着我们体内的器官的大小和形态。

O’Brien 博士这样解释干细胞与上皮细胞的关系:“我们常常会把干细胞放到‘聚光灯下’。它们是神奇的细胞,拥有特殊的力量,能够更新和再生器官。然而实际上它们并不是起主导作用的那一个。至少在成熟组织中,干细胞只是安静地等待它分化的伙伴发出信号,通知它们开始行动。”[3]

当然了,这是正常细胞才会有的平衡,癌细胞可没这么节制,只要有机会,它们就会无休止地生长下去。阐明了器官大小的维持机制,也可以帮助理解肿瘤的发生发展吧~

编辑神叨叨

如果强核力再强大百分之几,那么太阳会在一秒钟内燃烧殆尽;如果弱核力再微弱百分之几,那么大部分物质的构成元素将不会存在。我们日出而作、日落而息,却从未想过太阳为何刚好在一亿五千公里外升起;我们微笑、奔跑,万亿个细胞各司其职,宛如一首雄壮的进行曲。

霍金说我们是幸运的——是的,宇宙和生命的一切都刚好,而它们还有太多的奥秘。

未知的太多太多……或许冥冥之中真的有上帝之手,我们未必能改变什么,只是近一点,再近一点,可能这就是科学的意义。

参考资料:

[1] Apidianakis, Y., Tamamouna, V., Teloni, S. & Pitsouli, C. in Advances in Insect Physiology Vol. 52 (ed. Ligoxygakis, P.) 139–178 (Academic, 2017).

[2]https://www.nature.com/nature/journal/v548/n7669/full/nature23678.html

[3]http://scopeblog.stanford.edu/2017/08/31/generational-transfer-how-dying-cells-communicate-with-their-replacements/

[4] Hermiston, M. L. & Gordon, J. I. In vivo analysis of cadherin function in the mouse intestinal epithelium: essential roles in adhesion, maintenance of differentiation, and regulation of programmed cell death. J. Cell Biol. 129,489–506 (1995)

[5] Steinhusen, U. et al. Cleavage and shedding of E-cadherin after induction of apoptosis. J. Biol. Chem. 276, 4972–4980 (2001).

[6]Jiang H, & Edgar BA. (2009). Egfr signaling regulates the proliferation of drosophila adult midgut progenitors. Development (Cambridge, England),136(3), 483-93.

[7] Zhang H, Berezov A, Wang Q, Zhang G, Drebin J, Murali R, Greene MI. ErbB receptors: from oncogenes to targeted cancer therapies. J. Clin. Invest. August 2007, 117 (8): 2051–8. PMC 1934579. PMID 17671639. doi:10.1172/JCI32278

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换一换

这题目取得,直接说让人类灭亡得了

是不是要多吃酸奶,使肠道菌群合理

中国是个14亿人口的大国,也是患癌大国,然而投入治癌药的科研确少的可怜,希望国家多点资金鼓励正在研发抗癌药的科学家,少买美债。

Palermo这个人害惨世界上很多人

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