广州生物院解锁人胚胎干细胞命运转化的奥秘

广州生物医药与健康研究院 / 2017-10-12
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PRC2 在细胞命运决定过程中谱系特化和不同多能性状态的特异性作用

近日,中国科学院广州生物医药与健康研究院潘光锦课题组的最新研究成果,以 PRC2 specifies ectoderm lineages and maintains pluripotency in primed but not naive ESCs 为题发表在 Nature Communications 上,研究发现 PRC2 复合物决定人胚胎干细胞是否能向整个外胚层谱系分化,并在维持 naive(幼稚态)和 primed(始发态)两种状态的胚胎干细胞多能性中发挥不同作用。

组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸三甲基化(H3K27me3)是一类非常重要的组蛋白修饰,通过抑制基因表达,在 X 染色体失活,胚胎发育和疾病的发生均发挥作用。H3K27me3 的形成是由多梳蛋白抑制复合物 2(PRC2)介导的。PRC2 的核心组分是 EED、SUZ12、EZH1 和 EZH2,其中 EZH1 和 EZH2 具有 H3K27 甲基转移酶的功能。PRC2 和它修饰的 H3K27me3 已被证明在小鼠胚胎发育过程中发挥关键作用,但它们在细胞命运转变过程的作用机制,尤其是介导人胚胎干细胞多能性与分化过程中的作用尚不清楚。

潘光锦课题组通过 CRISPR/Cas9 介导的编辑技术,在人胚胎干细胞中分别敲除 PRC2 的核心组分,发现敲除 PRC2 的不同组分,人胚胎干细胞的形态不一致。完全缺失 PRC2(SUZ12 或 EED 或 EZH1/EZH2)将导致人胚胎干细胞退出多能性状态,发生倾向于产生中内胚层的逐渐自发分化;缺失 EZH1 或 EZH2 的人胚胎干细胞保持未分化状态,但不能有效地产生神经外胚层。这说明 PRC2 维持人胚胎干细胞多能性是必需的,并特化神经外胚层的产生。

课题组通过构建可诱导性敲除 PRC2 的人胚胎干细胞,确认 BMPs 蛋白激活是 PRC2 缺失引起人胚胎干细胞自发分化的原因。课题组进一步展示缺失 PRC2 的小鼠胚胎干细胞可以维持自我更新状态,但转变成始发状态的小鼠上胚层干细胞发生自发分化;将人胚胎干细胞转变成幼稚态时,发现缺失 PRC2 可以维持其多能性状态。以上结果揭示 PRC2 在细胞命运决定过程中谱系特化和不同多能性状态的特异性作用,对人胚胎干细胞是否能向整个外胚层谱系分化起决定作用,并在维持 naive(幼稚态)和 primed(始发态)两种状态的胚胎干细胞多能性发挥不同作用。

研究工作得到了中科院、国家自然科学基金委、广东省及广州市科技项的资助。

https://www.nature.com/articles/s41467-017-00668-4

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