上海生科院揭示抑制肺鳞癌恶性进展的新策略

上海生命科学研究院 / 2017-11-29
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近日,中国科学院中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所季红斌研究组的研究成果,以 YAP suppresses lung squamous cell carcinoma progression via deregulation of the DNp63-GPX2 axis and ROS accumulation 为题,在线发表在 Cancer Research 上。该研究通过药物筛选发现,临床上使用的抗心力衰竭药物 Digitoxin 对肺鳞癌细胞具有很好的杀伤作用,进一步机制研究表明,Digitoxin 是通过激活 Hippo 通路下游效应分子 YAP 来发挥其抗肿瘤作用。与其在肺腺癌中的功能相反,YAP 在肺鳞癌中扮演抑癌基因的角色,其激活会下调 ROS 清除基因,从而导致 ROS 的过度累积,最终抑制肺鳞癌的恶性进展。

肺鳞癌约占肺癌的 25%。相比较于靶向治疗在肺腺癌中的广泛运用,肺鳞癌目前的靶向治疗仍处于起步阶段。季红斌研究组通过小分子化合物的筛选,发现临床上使用的抗心力衰竭药物 digitoxin 对肺鳞癌的细胞生长具有较强的抑制作用。在寻找 digitoxin 作用靶点的过程中,意外发现 Hippo 通路下游效应分子 YAP 是其发挥作用的主要分子。Digitoxin 能促进 YAP 的核定位,从而激活 YAP 下游靶基因的转录。有别于 YAP 经典的促癌功能,大部分临床肺鳞癌样本呈现 YAP 的低表达,而激活 YAP 可显著地抑制肺鳞癌细胞的增殖,提示 YAP 在肺鳞癌中扮演着抑癌基因的角色。进一步的机制研究表明,YAP 的激活会下调肺鳞癌谱系存活基因 DNp63 的表达,进而下调一系列清除 ROS 的基因包括 GPX2,导致细胞内 ROS 水平的过度积累。

近年来,季红斌研究组就 Hippo 通路在肺癌恶性进展中的作用及机理开展了深入细致的研究:阐明 Hippo 通路效应分子 YAP 在 LKB1 缺失的肺腺癌恶性进展和肺腺鳞癌转分化中的作用及机制;发现 Hippo 通路的新成员 VGLL4,揭示了其调控 Hippo 通路的方式及其在肺癌发生发展中的功能。该项研究工作揭示 YAP 在肺鳞癌中作为抑癌基因的功能和机制,并提出利用临床药物 digitoxin 激活 YAP 或是治疗肺鳞癌的潜在策略。

研究工作得到了中科院战略性先导科技项目、国家自然科学基金委、上海市科学技术委员会、上海生命科学研究院、中国博士后面上项目与台湾青年访问学者计划的资助。

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