依鲁替尼联合利妥昔单抗治疗罕见华氏巨球蛋白血症 III 期成功

新浪医药 / newborn / 2017-12-06
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美国生物技术巨头艾伯维近日宣布,评估靶向抗癌药 Imbruvica(ibrutinib,依鲁替尼)联合瑞士制药巨头罗氏单抗类抗癌药美罗华(Rituxan,通用名:rituximab,利妥昔单抗)治疗华氏巨球蛋白血症(WM)的一项 III 期临床研究 iNNOVATE(PCYC-1127)达到了主要终点。

iNNOVATE 是一项随机、双盲、安慰剂对照研究,由艾伯维旗下公司 Pharmacyclics 赞助,在 150 例既往已接受治疗的复发性 / 难治性和既往未接受治疗(即初治,treatment-naive)WM 患者中开展,评估了依鲁替尼与利妥昔单抗联合用药相对于利妥昔单抗单药治疗的疗效和安全性。研究中,患者接受利妥昔单抗(375mg/m2,连续 4 周每周一次静脉注射,间隔 3 个月后进行第二个 4 周每周一次疗程),所有患者接受每日口服一次依鲁替尼(420mg)或安慰剂,持续治疗直至达到永久停药的的标准。研究的主要终点是无进展生存期(PFS),次要终点包括总缓解率、血红蛋白测定的血液学缓解、下次治疗时间、总生存期和不良事件发生率,作为衡量每个治疗组安全性和耐受性的指标。

一项预先指定的中期分析数据显示,与利妥昔单抗单药治疗相比,依鲁替尼 + 利妥昔单抗组合疗法显著延长了 PFS,达到了主要终点。基于该分析的积极数据,独立数据监测委员会(IDMC)已建议该研究揭盲(unblinded)。依鲁替尼是一种首创的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,由艾伯维与强生共同开发,双方已计划将该研究的中期分析数据与监管部门分享,并将在同行评议期刊或未来召开的医学会议上公布详细数据。

艾伯维旗下公司 Pharmacyclics 临床开发负责人 Thorsten Graef 博士表示,依鲁替尼是首个也是唯一一个获批治疗 WM 的药物,我们将继续致力于探索其全部治疗潜力,来自 iNNOVATE 研究的数据将进一步增加我们关于依鲁替尼用于一种组合疗法治疗 WM 及其他血液癌症的科学理解。

WM 是一种罕见类型的非霍奇金淋巴瘤,以血液中出现大量单克隆巨球蛋白(IgM) 及浆细胞淋巴瘤骨髓浸润为特征的 B 淋巴细胞恶性疾病。在美国,每年大约确诊 1000-1500 例 WM 患者。Imbruvica 于 2015 年 1 月获美国 FDA 批准,用于既往已接受治疗(经治)和既往未接受治疗(初治)的 WM 成人患者。之前,FDA 还授予了该药治疗 WM 的突破性药物资格(BTD)。

希腊雅典大学医学院临床药物治疗系主任 Meletios A.Dimopoulos 教授表示,iNNOVATE 是在 WM 患者中开展的同类首个(first-of-its-kind)前瞻性随机临床研究。该研究的完整报告将提供有关依鲁替尼与利妥昔单抗联合用药治疗 WM 的重要临床意义。

Imbruvica 耀眼标签:210 亿美金收购、4 个 BTD、6 种疾病、8 个适应症、销售峰值 75 亿美金

▲Ibrutinib 的分子结构(图片来源:维基百科)

Imbruvica 是一种每日口服一次的小分子药物,主要通过阻断癌细胞增殖和转移所需的 BTK 发挥抗癌作用。BTK 是 B 细胞受体信号复合物中的一个关键信号分子,在恶性 B 细胞的存活和转移以及其他多种严重致衰性疾病中发挥了重要作用。该药能够阻断介导 B 细胞不受控制地增殖和扩散的信号通路,帮助杀死并降低癌细胞数量,延缓癌症的恶化。在临床试验中,单药及组合疗法针对广泛类型的血液系统恶性肿瘤展现出了强大的疗效。

Imbruvica 最初由强生与 Pharmacyclics 公司共同开发。在 2015 年,强生原计划以 170 亿美金收购 Pharmacyclics,但却被艾伯维豪掷 210 亿美金成功抢婚。此次收购,使艾伯维获得了这款“钱”途无量且与自身肿瘤学管线完美互补的突破性药物在美国市场的独家权利,同时也奠定了艾伯维在高速增长的肿瘤治疗市场的强大存在。

在美国监管方面,此前,FDA 已授予 Imbruvica 4 个 BTD,该药也是通过 BTD 审查途径获批的首批药物之一。截至目前,Imbruvica 已获美国 FDA 批准横跨 6 种独特患者群体的 8 个适应症,包括:慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、WM、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。其中,cGVHD 适应症于今年 8 月获批,该病是由于移植物的抗宿主反应而引起的一种免疫性疾病,是异基因造血干细胞移植的主要并发症和造成死亡的主要原因;此次批准使 Imbruvica 成为首个也是唯一一个获批专门治疗 cGVHD 的药物,而 cGVHD 也是 Imbruvica 在肿瘤治疗领域之外的首个适应症。值得一提的是,Imbruvica 除了是首个治疗 cGVHD 的药物之外,也是首个治疗 MZL 和 WM 的药物。

当前,艾伯维与强生正在评估 Imbruvica 作为单药及联合其他药物治疗数种血液癌症、实体瘤及其他严重疾病的潜力。在整个医药行业,该药拥有最强大临床肿瘤学开发项目的单分子药物之一,有超过 130 个临床研究正在开展,其中 14 个处于 III 期临床。

Imbruvica 于 2013 年 11 月获批上市,迄今为止在全球范围内,已有超过 9 万例患者接受了该药治疗。2016 年其销售额已达到了 30 亿美元。之前,全球医药市场预测机构 EvaluatePharma 发布报告指出,Imbruvica 将在 2022 年达到 75 亿美元的峰值销售。

此外,英国制药巨头阿斯利康的另一款同类型产品 BTK 抑制剂 Calquence(acalabrutinib)于 10 月底获得了美国 FDA 的加速批准,该药由阿斯利康于 2015 年出资 40 亿美元收购荷兰生物技术公司 Acerta Pharma 55% 股权获得。Calquence 的上市,将对艾伯维和强生的 Imbruvica 展开直接竞争,在临床研究中,前者表现出了更好的耐受性。业界保守估计,Calquence 在未来 5 年的销售额将达到 10 亿美元。而阿斯利康的期望值是,Calquence 的年销售峰值为 50 亿美元。

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