郭伟翔研究组在脆性 X 智力低下蛋白调节神经元轴突发育的研究中取得新进展

中国科学院遗传与发育生物学研究所 / 2017-12-07
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图:FMRP 与 lncRNA TUG1 调控神经元轴突发育

脆性 X 染色体综合症 (Fragile X syndrome, FXS) 是常见的遗传性智力障碍疾病,由脆性 X 智力低下蛋白 (Fragile X mental retardation protein,FMRP) 功能缺失所引起。FMRP 作为 RNA 结合蛋白,能够与大量的神经发育相关基因的 mRNA 直接结合并调控蛋白合成及功能,进而影响神经元树突及树突棘发育和突触可塑性。目前的研究提示,长链非编码 RNA (Long non-coding RNAs, LncRNAs) 的表达异常可能是 FXS 的致病因素之一。然而,FMRP 与 LncRNAs 的互作在神经发育中的作用仍不清楚。

中国科学院遗传与发育生物学研究所郭伟翔研究组针对 FMRP 与 LncRNA Tug1 在神经元轴突发育中的功能展开研究。在 FMPR 敲除小鼠的大脑中,LcnRNA TUG1 的表达水平显著上调。RNA-immunoprecipitation 实验结果证明 FMRP 能够与 TUG1 互作并降低其稳定性,提示 FMRP 通过直接结合并负向调控 TUG1 的表达。在神经元过表达 TUG1 导致神经元的轴突长度下降,而树突的长度与复杂程度没发生变化,表明 TUG1 能够特异性调控神经元轴突发育。同时,在 FMRP 缺失的神经元中敲减 TUG1 的表达水平能够补救 FMRP 下调导致的轴突发育缺陷。进一步研究发现,TUG1 能够与转录调控因子 SnoN 直接结合抑制其转录活性,而敲减 FMRP 及过表达 TUG1 都能够显著降低 SnoN 下游靶向基因 Ccd1 的表达水平。Ccd1 过表达能够恢复 FMRP 缺失或者 TUG1 上调的神经元的轴突长度,证实 FMRP 与 LncRNA TUG1 相结合通 SnoN-Ccd1 信号通路调节神经元轴突发育。

该研究于 2017 年 12 月 1 日发表于 Human Molecular Genetics 杂志上(DOI:10.1093/hmg/ddx417),文章题目为”Interplay between FMRP and lncRNA TUG1 regulates axonal development through mediating SnoN-Ccd1 pathway”。郭伟翔研究组博士后郭野和已毕业硕士研究生陈旭为本文的共同第一作者,东北师范大学朱筱娟教授实验室在实验过程中提供了重要帮助。该研究受到了国家自然科学基金项目、中科院前沿科学重点研究计划、北京脑计划及青年千人的资助。

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