可控 CAR- T 技术公司 Obsidian 获 A 轮支持

美中药源 / 2017-12-07
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【药源解析】:今天生物技术企业家 Michael Gilman 创建的 CAR- T 企业 Obsidian 获得 4950 万美元 A 轮融资,Atlas Vc、武田、福泰以及中国的尚华参与投资。Obsidian(黑曜石)是熔岩迅速降温形成的玻璃状物质,是这个公司的技术平台的比喻,该技术可以快速调低 CAR- T 诱发的免疫应答,目前是通过控制 IL12 的降解进行调节。Obsidian 创立于 2015 年,长期目标还包括把 CAR- T 从 T 细胞扩大到 NK、TIL 等。

【新闻事件】:这个平台的核心技术是所谓的 destabilizing domain(DD),由公司创始人之一、斯坦福大学 Tom Wandless 发明。这个技术利用一段变异蛋白(DD)与一个功能蛋白的融合蛋白的可控降解来调节该蛋白水平。这个融合蛋白因为 DD 的存在不稳定,很快会被降解。但是如果有能与 DD 蛋白紧密结合的小分子药物存在则可以令蛋白正常折叠,整个融合蛋白因此避免被降解、发挥目标蛋白的正常功能。降解速度可以用小分子药物剂量控制。IL12 是 Obsidian 的目标蛋白,但使用哪个小分子药物并没有公布。

CAR- T 今年先后上市两个药物,现在开发步伐非常快。新基与蓝鸟的 BMCA CAR- T 一年前刚刚公布第一批临床数据,今天已经开始招募注册三期临床的第一个病人。和很多新技术如早期的飞机一样,虽然 CAR- T 功能强大但可控性差,因此实用性受到限制。细胞因子风暴令这个技术成为最危险的疗法之一,限制其广泛使用。IL6 现在可以用 IL6 抗体 Actemra 较好控制,IL12 是另一个危险的细胞因子。这个技术因为使用没有免疫原性的小分子药物所以可能比抗体更可控。很多企业在开发可控 CAR-T,Bellicum、Intrexon、Cell Design Lab 比较著名。

DD 技术也可以反过来用,即小分子可以诱导目标蛋白降解,将来可能用在基因疗法中。小分子调控蛋白降解的另一个技术是 PROTAC,利用小分子药物选择性把需要降解的蛋白标记、降解。这个技术也已经有药物进入临床研究。Gilman 是个系列创业者,已经创立了 4 家生物技术公司。最近的一次是今年二月融资 3800 万美元创立的 Arrakis,开发小分子 RNA 调控剂。这个领域最近随着一系列 RNAi 药物显示积极临床试验结果和靶向 RNA 小分子先导物的发现也迅速升温,诺华、默沙东、辉瑞等大佬也开始这方面研发。

现在制药工业正在经历一次深刻的变革,传统的重磅药物正在退出历史舞台。这以默沙东放弃 Anacetrapib 上市申请为标志性事件,而新型疗法如 CAR-T、RNAi、基因疗法却已经上市或非常接近上市,有人甚至预测传统药物会象染料、相纸技术一样被这些新型技术取代。虽然传统药物依然有一定生存空间,但不可否认生物技术资本正在向这些新兴技术转移。除非小分子 / 蛋白研发体系出现颠覆性进展,这个趋势难以逆转。

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