刘玉
四川大学华西医院血液科 / 生物治疗国家重点实验室,血液肿瘤功能基因组研究室主任。
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研究学习经历:

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除了一名杰出的科研工作者,刘玉教授的另一个身份是 3 个孩子的母亲。难以想象她在怎样紧张的时间安排里完成了向《nature》杂志投稿和返修的工作。这位来自四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室的教授,带领其团队再次挖掘了 P53 的价值。

“这是近 40 年来 P53 研究基础上对这一基因相关基因变异的新的认识。”刘玉教授的这项研究首次阐明了染色体缺失在肿瘤中的关键作用,并构建了新型的染色体异常肿瘤模型,为癌症的靶向治疗提供了基础。

生物 360 精选了刘玉教授在 2014-2016 年发表的 3 篇文章,翻译摘要以供读者更好的了解其工作成果。由于编辑个人翻译水平有限,如有错误感谢您的指正。

1.Liu, Yu, Chen, C. ,Xu, Z.,Scuoppo, C., Rillahan, CD.,Gao,J., Spitzer, B., Bosbach, B., Kastenhubr, ER., Baslan, T., Ackermann, S., Cheng, L., Wang, Q., Niu, T., Schultz, N., Levine, RL., Mills, AA.& Lowe, SW., Deletions linked to TP53 loss drive cancer through p53-independent mechanisms.2016, Nature, 531:471-5. (注:开源 paper 可下载)

通过 p53 非依赖性机制,与 TP53 丢失有关的片段缺失,驱动了癌症

摘要: TP53 肿瘤抑制基因的突变缺失在人类癌症患者中频繁发生,这种突变最具代表性的是通过二次击中机制得以实现的,包括某一等位基因的错义突变以及其他等位基因的“杂合性缺失”。 尽管 TP53 错义突变也可以导致功能获得性活性而影响肿瘤进展,但目前尚不清楚除了 TP53 丢失外,通常涉及许多基因的缺失事件是否影响了肿瘤的发生。在此,我们通过小鼠体内模型研究发现小鼠染色体 11B3(同人类 17P13.1 基因上的 4 百万个碱基对)的缺失比 Trp53 基因的缺失对于促进淋巴瘤和白血病的生长能产生更大的效果。从机制上而言,11B3 缺失所产生的致瘤效果涉及到一同被删除的 Eif5a 和 Alox15b(也被叫做 Alox8)基因,这些基因被抑制并与 Trp5a 基因缺失协同作用从而产生了更猛烈的促进癌症生长的效果。我们的结果表明了通过人类 17P 染色体缺失所产生的选择性优势折射出了 TP53 缺失的联合影响以及降低相关肿瘤抑制基因的数量。

2.Ye, P., Liu, Yu, Chen, C., Tang F., Wu Q., Wang X., Liu, CG., Liu, X., Liu, Y. & Zheng, P., An mTORC1-Mdm2-Drosha Axis for miRNA Biogenesis in Response to Glucose- and Amino Acid-Deprivation. 2015, Molecular Cell, 57(4):708(注:开源 paper 可下载) mTORC1-Mdm2-Drosha

信号通路在葡萄糖和氨基酸缺乏下的应答 --miRNA 的生物合成

摘要: mTOR 能够根据细胞的营养和能量状态来调节细胞的生存和新陈代谢,从而应对环境的改变。令人惊讶的是,一个 mTORC1 的负调节因子 Tsc1 的靶向突变,会由于 Drosha 的退化而引起 miRNAs 大幅度的降低。反过来看,一个 mTORC1 的主要组成部分,Raptor 的靶向突变,,能够增加 miRNA 的合成。mTOR 的激活增加 Mdm2 的表达,而 Mdm2 被认为是 Drosha 的泛素蛋白 E3 连接酶的充要条件。Drosha 通过营养和能量的损失被诱导,从而抵抗由于机体缺乏葡糖糖所带来的不良影响。通过 miRNA 库的高通量筛选,我们找到 4 个能够促进细胞抵抗葡萄糖缺乏诱导的细胞凋亡的 miRNA。这些 miRNA 是受葡萄糖、并通过 mTORC1-MDM2-DROSHA 信号通路进行调节的。总的来说,我们的研究数据揭示了在哺乳动物细胞中存在的 mTOR-Mdm2-Drosha 信号通路能够广泛地调节 miRNA 的生物合成,作为对细胞环境变更的应答。

3.Chen, C., Liu, Yu, Rappaport, AR., Kitzing, T., Schultz N., Zhao, Z., Shroff, AS., Dickins, R., Vakoc, Cr., Bradner, Je., Stock, W., LeBeau, MM., Shannon, KM.., Kogan, S., Zuber, J & Lowe, SW. MLL3 is a haploinsufficient 7q tumor suppressor in acute myeloid leukemia. 2014, Cancer Cell, 25(5):652. (注:开源 paper 可下载)

在急性髓细胞样白血病中 MLL3 是一个 7q 单倍不足的肿瘤抑制因子

摘要: 染色体 7 和 7q 的经常性缺失 [-7/del(7q)] 发生在骨髓发育不良症候群和急性髓细胞样白血病(AML)中, 这些都与不良预后有关。然而,在 7q 上相关功能性的肿瘤抑制因子有哪些还尚不清楚。用 RNAi 和 CRISPR/Cas9 技术处理后,我们发现位于 7q36.1 的混合细胞性白血病基因(MLL3)的表达减少了 50%,并与在染色体 7 和 7q 的经常性缺失 [-7/del(7q)] 所引起的急性髓细胞样白血病共同促进白血病的形成。MLL3 基因的抑制影响了 HSPC 的变异。有趣的是,MLL3 抑制的白血病,比如人类染色体 7 和 7q 的经常性缺失所引起的急性髓细胞样白血病对于传统的化疗方法是很难治愈的但是对于 BET 抑制剂 JQ1 则是非常敏感的。因此,我们的小鼠模型功能上确认了 MLL3 作为一个 7q 单倍不足的肿瘤抑制因子模型,同时为这种顽疾提供了一种治疗方法的选择。

如您对刘玉教授的研究非常关注,请您关注即将在 2017 年 3 月 24、25 日在上海举办的 “基因编辑专题研讨会”。刘玉教授将在会议上就他的研究同各位做深入探讨。

拓展阅读:

刘玉:发现癌症发生不同以往的起因

马上报名参加 基因编辑专题研讨会

代表性论文:

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1. Liu, Yu#, Chen, C. #,Xu, Z.,Scuoppo, C., Rillahan, CD.,Gao,J., Spitzer, B., Bosbach, B., Kastenhubr, ER., Baslan, T., Ackermann, S., Cheng, L., Wang, Q., Niu, T., Schultz, N., Levine, RL., Mills, AA.& Lowe, SW., Deletions linked to TP53 loss drive cancer through p53-independent mechanisms.2016, Nature, 531:471-5. (# 共同第一)

2. Ye, P.,# Liu, Yu,# Chen, C., Tang F., Wu Q., Wang X., Liu, CG., Liu, X., Liu, Y. & Zheng, P., An mTORC1-Mdm2-Drosha Axis for miRNA Biogenesis in Response to Glucose- and Amino Acid-Deprivation. 2015, Molecular Cell, 57(4):708. (# 共同第一)

3. Chen, C., Liu, Yu, Rappaport, AR., Kitzing, T., Schultz N., Zhao, Z., Shroff, AS., Dickins, R., Vakoc, Cr., Bradner, Je., Stock, W., LeBeau, MM., Shannon, KM.., Kogan, S., Zuber, J & Lowe, SW. MLL3 is a haploinsufficient 7q tumor suppressor in acute myeloid leukemia. 2014, Cancer Cell, 25(5):652

4. Chen, C., Liu, Yu, Lu, C., Cross, JR., Morris JP 4th, Shroff AS, Ward PS, Bradner JE, Thompson C & Lowe SW. Cancer-associated IDH2 mutants drive an acute myeloid leukemia that is susceptible to Brd4 inhibition. 2013, Genes Dev., 27(18):1974

5. Liu, Yu & Chang, A., Heat shock response relieves ER stress. 2008, EMBO J. 27(7):1049

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