谢安勇
浙江大学转化医学研究院及浙江大学医学院附属邵逸夫医院,研究员、博士生导师
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研究学习经历:

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2014 年,谢安勇结束了在哈佛医学院 12 年的科研工作,作为“海外高层次人才引进计划”的入选者进入浙江大学转化医学院,从事 DNA 损伤与修复、肿瘤靶向药物耐药性等方面的研究。

生物 360 精选了谢安勇教授在 2015-2016 年发表的 3 篇文章,翻译摘要以供读者更好的了解其工作成果。由于编辑个人翻译水平有限,如有错误感谢您的指正。

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Hu Y, Petit SA, Ficarro SB, Toomire KJ, Xie A, Lim E, Cao SA, Park E, Eck MJ, Scully R, Brown M, Marto JA, Livingston DM. PARP1-driven poly-ADP-ribosylation regulates BRCA1 function in homologous recombination-mediated DNA repair. Cancer Discov, 2014; 4:1430-1447(注:开源 paper 可下载)

PARP1 驱动 poly-ADP 核糖基化来调节同源重组 DNA 修复中的 BRCA1 功能

摘要: BRCA1(乳腺癌基因 -1)能促进同源重组介导的 DNA 修复(HRR)。然而,HRR 必须严格调控以避免发生非常规重组。我们之前发现 BRCA1 同源重组介导的 DNA 修复(HRR)功能受 RAP80 复合物调节,但机制尚不清楚。然而,我们现在观察到 PARP1 与 poly-ADP- 核糖基化物(也称为 PARsylates)BRCA1 存在相互作用。PARsylation 靶向 BRCA1 的 DNA 结构域并下调其功能。此外,RAP80 含有 poly-ADP- 核糖相互作用域,其结合 PARsylated BRCA1,并有助于保持 PARP1-BRCA1-RAP80 复合物的稳定性。BRCA1 PARsylation 是 BRCA1 同源重组介导的 DNA 修复(HRR)调控中的关键步骤。当 BRCA1 PARsylation 有缺陷时,它引起过度的同源重组介导的 DNA 修复(HRR)和基因组不稳定性的表现。 BRCA1 PARsylation 和 / 或 RAP80 在不定时发生的乳腺癌细胞系和患者衍生的肿瘤异种移植模型中表达是有缺陷的。这些观察结果与慢性、有助于肿瘤发展 BRCA1 + / + 型个体存在这种缺陷的可能性一致。启示:我们提出一个模型来描述 BRCA1 如何起到支持和限制 HRR 作用的模型。BRCA1 PARsylation 是这个过程中的关键,其诱导失败会引起超重组和染色体的不稳定性。因此,超功能的 BRCA1 与在缺乏某些 BRCA1 功能时观察到相似的基因组异常现象。

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Liu X-S, Chandramouly G, Rass E, Guan Y, Wang G, Hobbs RM, Rajendran A, Xie A, Shah JV, Davis AJ, Scully R, Lunardi A, Pandolfi PP. LRF maintains genome integrity by regulating the non-homologous end joining pathway of DNA repair.Nat Commun, 2015; 6:8325.(注:开源 paper 可下载)

LRF 通过调节 DNA 修复的非同源末端连接途径来维持基因组完整性

摘要: 白血病 / 淋巴瘤相关因子(LRF)是 POZ / BTB 和 Krüppel(POK)的转录阻遏物,其特征在于 LRF 是细胞命运决定和肿瘤发生依赖性的关键作用因子。在这里我们展示了,LRF 在双链断裂(DSB)修复的经典非同源末端连接(cNHEJ)通路中特殊的转录非依赖性功能。我们发现在细胞系和小鼠组织中的 LRF 缺失,从而导致缺陷的非同源末端连接(cNHEJ)、基因组不稳定性和对电离辐射的超敏性。然而,我们研究发现 LRF 的结合,使 DNA-PKcs 在 DSBs 上稳固,反过来有利于 DNA-PK 的活性。重要的是,LRF 对 p53 裸细胞的电离辐射敏感性损失恢复,使得基于基因毒性剂或 PARP 抑制剂的合成致死策略,LRF 是指挥 p53 裸细胞—LRF 缺陷型肿瘤治疗有吸引力的生物标志物。

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Liu J, Li J, Fu W, Tang J, Feng X, Chen J, Liang Y, Jin R, Xie A, Cai X. Adenoviral delivery of truncated MMP-8 fused with the hepatocyte growth factor mutant 1K1 ameliorates liver cirrhosis and promotes hepatocyte proliferation. Drug Des Devel Ther,2015;9:5655-67.(注:开源 paper 可下载)

MMP- 8 携带腺病毒平头端与肝细胞生长因子突变体 1K1 的融合改善肝硬化并促进肝细胞增殖

摘要: 肝硬化是由慢性肝损伤引起的慢性肝病,慢性肝损伤激活了肝星状细胞(HSC)和细胞外基质(ECM)的分泌。肝硬化在世界范围内都有较高的发病率和死亡率,主要是因为缺乏有效的治疗方案。在这项研究中,我们构建了含有基质金属蛋白酶 8(MMP-8)和人类生长因子突变体 1K1(命名为 cMMP8-1K1)的融合蛋白,并通过静脉注射含有腺病毒的融合蛋白,将其递送到肝细胞,从而进行在体细胞培养。实验中,我们发现 cMMP8-1K1 融合蛋白促进了肝细胞的增殖,可能是由于结合抑制了 I 型胶原蛋白分泌,以及在 HSCs 中降解了 ECM。在我们的小鼠模型中也观察到该融合蛋白明显改善了肝硬化。这些变化似乎与下游基因表达的变化相关。总之,这些结果对治疗肝硬化的可能策略和额外的研究工作是必不可少的。

如您对谢安勇教授的研究非常关注,请您关注即将在 2017 年 3 月 24、25 日在上海举办的 “基因编辑专题研讨会”。谢安勇教授将在会议上就他的研究同各位做深入探讨。

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代表性论文:

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1. Liu J, Li J, Fu W, Tang J, Feng X, Chen J, Liang Y, Jin R,Xie A, Cai X.Adenoviral delivery of truncated MMP-8 fused with the hepatocyte growth factor mutant 1K1 ameliorates liver cirrhosis and promotes hepatocyte proliferation. Drug Des Devel Ther,2015;9:5655-67.

2. Liu X-S, Chandramouly G, Rass E, Guan Y, Wang G, Hobbs RM, Rajendran A,Xie A, Shah JV, Davis AJ, Scully R, Lunardi A, Pandolfi PP. LRF maintains genome integrity by regulating the non-homologous end joining pathway of DNA repair.Nat Commun, 2015; 6:8325.

3. Liu P, Gan W, Guo C,Xie A, Gao D, Guo J, Zhang J, Willis N, Su A, Asara JM, Scully R, Wei W. Akt-mediated phosphorylation of XLF impairs non-homologous end joining DNA repair. Mol Cell, 2015;57: 648–661.

4. Hu Y, Petit SA, Ficarro SB, Toomire KJ,Xie A, Lim E, Cao SA, Park E, Eck MJ, Scully R, Brown M, Marto JA, Livingston DM. PARP1-driven poly-ADP-ribosylation regulates BRCA1 function in homologous recombination-mediated DNA repair.Cancer Discov, 2014; 4:1430-1447.

5. Chandramouly G, Kwok A, Huang B, Willis NA,Xie A, Scully R. BRCA1 and CtIP suppress long tract gene conversion between sister chromatids. Nat Commun, 2013,4:2404.

6. Rass E, Chandramouly G, Zha S, Alt FW,Xie A*. Ataxia telangiectasia mutated (ATM) is dispensable for endonuclease I-SceI-induced homologous recombination in mouse embryonic stem cells. J Biol Chem, 2013,288:7086-7095. (*, Corresponding author)

7. Hartlerode AJ, Guan Y, Rajendran A, Ura K, Schotta G,Xie A, Shah JV, Scully R. Impact of histone H4 lysine 20 methylation on 53BP1 responses to chromosomal double strand breaks. PLoS One, 2012,7:e49211.

8. Nguyen CL, Possemato R, Bauerlein EL,Xie A, Scully R, Hahn WC. Nek4 regulates entry into replicative senescence and the response to DNA-damage in human fibroblasts. Mol Cell Biol, 2012,32: 3963-3977.

9. Hu Y, Scully R, Sobhian B,Xie A, Shestokova E, Livingston DM. RAP80-directed tuning of BRCA1 homologous recombination function at ionizing radiation-induced nuclear foci. Genes Dev 2011; 25:685-700.

10. Xie A, Odate S, Chandramouly G, Scully R. H2AX post-translational modifications in the ionizing radiation response and homologous recombination. Cell Cycle 2010; 9: 3602-3610. (Highlighted in News and Views in Cell Cycle, 2010; 9:3845).

11. Xie A*, Kwok A, Scully R. Role of mammalian Mre11 in classical and alternative nonhomologous end joining. Nat Struct Mol Biol 2009; 16:814-818 (*, Co-corresponding authorship). (Highlighted in News and Views in Nat Struct Mol Biol 2009; 16:798-800).

12. Xie A, Hartlerode A, Stucki M, Odate S, Puget N, Kwok A, Nagaraju G, Yan C, Alt FW, Chen J, Jackson SP, Scully R. Distinct roles of chromatin-associated factors MDC1 and 53BP1 in mammalian double strand break repair. Mol Cell 2007; 28:1045-1057. (Evaluated and recommended by Faculty of 1000).

13. Nagaraju G, Odate S,Xie A, Scully R. Differential regulation of short- and long-tract gene conversion between sister chromatids by Rad51C.Mol Cell Biol 2006; 26:8075-8086.

14. Xie A, Puget N, Shim I, Odate S, Jarzyna I, Bassing CH, Alt FW, Scully R. Control of sister chromatid recombination by histone H2AX. Mol Cell 2004; 16:1017-1025.

15. Xie A-Yand Folk WR. Inhibition of polyomavirus ori-dependent DNA replication by mSin3B.J Virol 2002; 76:11809-11818.

16. Xie A-Y, Bermudez VP, Folk WR. Stimulation of DNA replication from the polyomavirus origin by PCAF and GCN5 acetyltransferases: Acetylation of large T antigen.Mol Cell Biol 2002; 22:7907-7918.

17. Berjanskii MV, Riley MI,Xie A, Semenchenko V, Folk WR, Van Doren, SR. NMR structure of the N-terminal J domain of murine polyomavirus T antigens. Implications for DnaJ-like domains and for mutations of T antigens. J Biol Chem 2000; 275:36094-36103.

18. Yong W-D, Liang T-B,Xie A-Y, Li C, Song Y-R. PhbB, phbC gene expression in E. coli and their transformation and identification in potato.Acta Botanica Sinica 1998; 40:615-621.

19. Xie A-Y, Cui X-J, Song Y-R. Cloning and sequencing of Alcaligenes eutrophus H16 phbB and phbC genes and construction of their plant expression vectors.Acta Botanica Sinica 1995; 37:581-588.

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