周德敏
教育部长江学者、科技部 973 首席科学家、全国生物候选药物牵头科学家、北京大学药学院院长、天然药物及仿生药物国家重点实验室主任
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研究学习经历:

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“这是一项‘四两拨千斤’的技术,仅使病毒基因组上万个碱基中的三个发生突变。它不仅使疫苗研发不再复杂,还适用于几乎所有病毒。”去年,时任北京大学药学院院长的周德敏教授带领其直博生向《Science》及疫苗学领域扔下一项颠覆性的重磅成果,引起了全球性的关注和报道。

作为科技部 973 首席和全国生物候选药物的牵头科学家,周德敏教授带领课题组在药物研发的新技术新方法的研究中收获了丰硕成果。

研究经历:

1985-1990 年,北京医科大学本科 1990-1996 年,北京医科大学 / 日本筑波大学联合培养博士 1996-1998 年,任日本筑波大学应用生物化学系助理教授 1999-2002 年,在美国加州大学伯克利分校化学系 /Scripps 研究所从事博士后工作 2002-2008 年,任美国 Chugai-Roche 和 Immusol 生物制药高级研究员、课题组长和 Devision Head 等 2009 年回北京大学药学院工作。

生物 360 精选了周德敏教授在 2016 年发表的 3 篇文章,翻译摘要以供读者更好的了解其工作成果。由于编辑个人翻译水平有限,如有错误感谢您的指正。

1. Bo Zhang, Qi Yang, Jingxian Chen, Ling Wu, Tianzhuo Yao, Yiming Wu, Huan Xu, Lihe Zhang, Qing

Xia*, Demin Zhou*. CRISPRi-manipulation of genetic code expansion via RF1 for reassignment of amber codon in bacteria. Sci. Rep.; 2016, 6, 20000

通过 RF1,CRISPRi 操纵的遗传密码扩展重新分配细菌中的三联体密码子

摘要:

细菌中通过三联体密码子实现蛋白质的精确操作受到终止密码子(UAA)的阻碍。这里,我们通过 CRISPRi 靶向释放因子 1(RF1)探究了 UAA 作为有义密码子的三联体。 用 sgRNA 扫描 RF1 基因鉴定了能够区分 RF1 抑制的靶基因。抑制 RF1 与 UAA 的定量分析表明,与三联体重新分配的相关性会不断增加,并在 RF1 敲除时达到最大,即 30%。这揭示了 RF1 在密码子分配中的有利作用。 然而,进一步的 RF1 抑制逆转了这种由对宿主细胞生长的有害影响产生的趋势,揭示了 RF1 在重排三联体密码子时的不利方面。 我们的数据表明,RF1 作为一个开关能够操纵遗传密码扩展,并为通过 CRISPRi 的精确编辑和细菌中蛋白质的高效产生指明了方向。

2. Si L, Xu H, Zhou X, Zhang Z, Tian Z, Zhang B, Niu Z, Yao T, Wang Y, Li S, Zhang C, Fu G, Xiao S, Xia Q,

Zhang L, Zhou D*. Generation of influenza A viruses as live but replication-incompetent virus vaccines. Science

2016, 354(6316), 1170-1173.

制备复制缺陷的活流感病毒疫苗

摘要:

将危及生命的病毒转化为有活性但无毒的疫苗,是疫苗学里的一次革命。在理论水平的研究中,我们通过正交位移在转基因细胞系扩展了甲型流感病毒基因组的遗传密码子。

这产生了具有完全感染性但在常规细胞中不能复制的过早终止密码子(PTC)病毒。 全基因组优化的多个 PTC 的结合位点,在转基因细胞中生成了高度繁殖和遗传上稳定的子代病毒。 在小鼠,雪貂和豚鼠模型中,用 PTC 病毒接种引起强烈的体液、粘膜和 T 细胞介导的针对抗原性不同的流感病毒的免疫反应,甚至能够中和现有的感染菌株。本文提供了一种方法,可能会成为用于产生可适用于几乎所有病毒的活性疫苗的通用方法。

3. Wu Y, Zhu H, Zhang B, Liu F, Chen J, Wang Y, Wang Y, Zhang Z, Wu L, Si L, Xu H, Yao

T, Xiao S, Xia Q, Zhang L, Yang Z,* Zhou D.* Synthesis of site-specific radiolabeled antibodies for radioimmunotherapy via genetic code expansion. Bioconjugate Chem.; 2016, 27(10), 2460-2468.

通过遗传密码扩增来合成用于放射免疫治疗的位点特异性放射性标记的抗体。

摘要:

放射免疫疗法(RIT)通过用于病变或药物治疗的单抗,将放射性同位素递送至表达抗原的细胞。螯合物通常通过半胱氨酸或赖氨酸残基与抗体结合,使得螯合物与抗体的比例不一,并产生了各种缀合位点。为了克服这种异质性,我们开发了一种特异性位点放射性标记抗体的方法,这种方法结合了遗传密码扩展和点击化学。作为概念验证研究,我们使用了包含抗 CD20 利妥昔单抗的模型系统、正电子发射同位素 64Cu 和新合成的双功能连接子(4- 二苯并环辛炔 -1,4,7,10- 四氮杂环十四烷 -1,4,7,10- 四乙酸,DIBO-DOTA)。该方法由三个步骤组成:(1)通过遗传密码扩增技术,在抗体的特定位点嵌入一个含氨基酸的叠氮基团(NEAK)作为“化学柄”;(2)在温和条件下,双功能连接子与抗体进行位点特异性结合和定量结合;(3)用合适的同位素放射性标记螯合物修饰的抗体。我们使用重链 A122NEAK 利妥昔单抗作为概念验证,并获得均匀的放射性偶联物,每个抗体具有恰好两个螯合物,且仅在选择的位点结合。如体外测定和体内 PET 成像所示,这种结合不改变利妥昔单抗的结合和药代动力学。我们认为我们的研究对于遗传密码扩展技术的新型放射免疫偶联物的发展是一个很好的补充。

如您对周德敏教授的研究非常关注,请您关注即将在 2017 年 3 月 24、25 日在上海举办的 “基因编辑专题研讨会”。周德敏教授将在会议上就他的研究同各位做深入探讨。

拓展阅读:

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十年坚守,玉汝于成:周德敏教授分享“制备复制缺陷的活流感病毒疫苗”创新研究

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代表性论文:

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1. Si L,# Xu H,# Zhou X, Zhang Z, Tian Z, Zhang B, Niu Z, Yao T, Wang Y, Li S, Zhang C, Fu G, Xiao S, Xia Q, Zhang L, Zhou D*. Generation of influenza A viruses as live but replication-incompetent virus vaccines. Science 2016, 354(6316), 1170-1173.

2. Wu Y,# Zhu H,# Zhang B, Liu F, Chen J, Wang Y, Wang Y, Zhang Z, Wu L, Si L, Xu H, Yao T, Xiao S, Xia Q, Zhang L, Yang Z,* Zhou D.* Synthesis of site-specific radiolabeled antibodies for radioimmunotherapy via genetic code expansion. Bioconjugate Chem.; 2016, 27(10), 2460-2468

3. Bo Zhang, Qi Yang, Jingxian Chen, Ling Wu, Tianzhuo Yao, Yiming Wu, Huan Xu, Lihe Zhang, Qing Xia*, Demin Zhou*. CRISPRi-manipulation of genetic code expansion via RF1 for reassignment of amber codon in bacteria. Sci. Rep.; 2016, 6, 20000

4. Zhang C, Yao T, Zheng Y, Li Z, Zhang L, Zhou D*. Data on interaction between adeno-associated virus and U87 cell via cRGD chemical modification. Data Brief. 2016, 7, 77-80.

5. Xiao S,* Wang Q, Si L, Zhou X, Zhang Y, Zhang L, Zhou D.* Synthesis and biological evaluation of novel pentacyclic triterpene α-cyclodextrin conjugates as HCV entry inhibitors. Eur. J. Med. Chem.; 2016, 124, 1-9

6. Han X, Shi Y, Si L, Fan Z, Wang H, Xu R, Jiao P, Meng K, Tian Z, Zhou X, Jin H, Wu X, Chen H, Zhang Y, Zhang L, Xiao S,* Zhou D.* Design, synthesis and biological activity evaluation of novel conjugated sialic acid and pentacyclic triterpene derivatives as anti-influenza entry inhibitors. MedChemComm.; 2016, 7, 1932-1945 ("HOT" Article)

7. Yu F,* Wang Q, Wang H, Si L, Liu J, Han X, Xiao S, Zhang L, Zhou D.* Synthesis and biological evaluation of echinocystic acid derivatives as HCV entry inhibitors. Chin. Chem. Lett.; 2016, 27, 711-713

8. Xu H, Wang Y, Lu J, Zhang B, Zhang Z, Si L, Wu L, Yao T, Zhang C, Xiao S, Zhang L, Xia Q,* Zhou D.* Re-exploration of the codon context effect on amber codon-guided incorporation of non-canonical amino acids in E. coli by the blue-white screening assay. Chembiochem.; 2016, 17, 1-8.

9. Han Wang, Renyang Xu, Yongying Shi, Longlong Si, Pingxuan Jiao, Zibo Fan, Xu Han, Xingyu Wu, Xiaoshu Zhou, Fei Yu, Yongmin Zhang, Lihe Zhang, Demin Zhou*, Sulong Xiao*. Design, synthesis and biological evaluation of novel L-ascorbic acid-conjugated pentacyclic triterpene derivatives as potential influenza virus entry inhibitors. Eur. J. Med. Chem.; 2016, 110, 376-388

10. Fei Yu,* Yongxiang Zheng, Yiyun Peng, Demin Zhou, Sulong Xiao.* Design and synthesis of ring A and/or C expansion and opening oleanolic acid derivatives. Chin. J. Org. Chem.; 2016, 36, 512-519

11. Bo Zhang, Qi Yang, Jingxian Chen, Ling Wu, Tianzhuo Yao, Yiming Wu, Huan Xu, Lihe Zhang, Qing Xia*, Demin Zhou*. CRISPRi-manipulation of genetic code expansion via RF1 for reassignment of amber codon in bacteria. Sci. Rep.; 2016, 6, 20000

12. Chuanling Zhang, Tianzhuo Yao, Yongxiang Zheng, Zhongjun Li, Lihe Zhang, Demin Zhou*. Development of next generation adeno-associated viral vectors capable of selective tropism and efficient gene delivery. Biomaterials. 2016, 80: 134-145.

13. Sulong Xiao,* Longlong Si, Zhenyu Tian, Pingxuan Jiao, Zibo Fan, Kun Meng, Xiaoshu Zhou, Han Wang, Renyang Xu, Xu Han, Ge Fu, Yongmin Zhang, Lihe Zhang, Demin Zhou*. Pentacyclic triterpenes grafted on CD cores to interfere with influenza virus entry: A dramatic multivalent effect. Biomaterials. 2016, 78, 74-85.

14. Siwen Niu, Longlong Si, Dong Liu, Andrew Zhou, Ziwei Zhang, Zongze Shao, Shaomeng Wang, Lihe Zhang, Demin Zhou,* Wenhan Lin.* Spiromastilactones: a new class of influenza virus inhibitors from deep-sea fungus. Eur. J. Med. Chem. 2016, 102, 594-599.

15. Wang Q, Qiao X, Qian Y, Li ZW, Tzeng YM, Zhou DM*, Guo DA, Ye M*. Intestinal Absorption of Ergostane and Lanostane Triterpenoids from Antrodia cinnamomea Using Caco-2 Cell Monolayer Model. Nat. Prod. Bioprospect. 2015, 5(5): 237-246

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19. Han Wang, Fei Yu, Yiyun Peng, Qi Wang, Xu Han, Renyang Xu, Xiaoshu Zhou, Chuanxing Wan, Zibo Fan, Pingxuan Jiao, Yongmin Zhang, Lihe Zhang, Demin Zhou, Sulong Xiao.* Synthesis and biological evaluation of ring A and/or C expansion and opening echinocystic acid derivatives for anti-HCV entry inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry. 2015, 102: 594-599

20. Bo Zhang, Huan Xu, Jingxian Chen, Yongxiang Zheng, Yiming Wu, Longlong Si, Ling Wu, Chuanling Zhang, Gang Xia, Lihe Zhang, and Demin Zhou*. Development of next generation of therapeutic IFN-alpha2b via genetic code expansion. Acta Biomaterialia. 2015, 9: 100-111

21. Zheng, Yongxiang; Yu, Fei; Wu, Yiming; Si, Longlong; Xu, Huan; Zhang, Chuanling; Xia, Qing; Xiao, Sulong; Wang, Qi; He, Qiuchen; Chen, Peng; Wang, Jiangyun; Zhang, Li He;* Taira, Kazunari; Zhou, Demin.* Broaden the versatility of lentiviral vector as a tool in nucleic acid research via genetic code expansion. Nucleic Acids Res., 2015, 43(11):e73

22. Xueqing Chen, Longlong Si (Co-first author), Dong Liu, Peter Proksch, Lihe Zhang, Demin Zhou,* Wenhan Lin.* Neoechinulin B and its analogues as potential entry inhibitors of influenza viruses, targeting viral hemagglutinin. Eur. J. Med. Chem., 2015, 93: 182-195.

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