徐涛
主要研究内容包括:胰岛素储存囊泡分泌过程中的蛋白质相互作用和胞内第二信使对分泌的调控作用;葡萄糖转运体在脂肪细胞内转运和上膜机制的研究;细胞内 Ca2+ 信号的自稳平衡和对分泌的调控作用。
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研究学习经历:

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个人经历

徐涛 1970 年生于湖北宜昌, 1988 年到 1997 年,徐涛在华中科技大学(原华中理工大学)先后学习了自动控制工程专业和生物医学工程专业,获得学士和博士学位。大学毕业,原本在自控方面发展很好的徐涛选择了生命科学。徐涛认为:在自动控制方面越学到后来越是发现,这个领域其实已经相当成熟,所能做的基本上只是通过一系列的程序去实现各种控制;而在生命科学领域则无疑有着更多的未知和挑战,在各种系统中,生命体系是最为复杂和精巧的系统,去揭示其中的奥妙无疑具有更大的挑战性和吸引力。于是,在华中理工大学读研究生的时候,他把注意力转移到了生命科学方面。在这个过程中,他在本科专业期间所打下的广博的基础尤其是扎实的数理功底使他很快的适应了新的研究领域,并对他在该领域的发展起到了很好的推动。

1994 年,1991 年诺贝尔生理与医学奖得主 E. Neher 博士访问华中理工大学,24 岁的徐涛给他留下了深刻的印象。当时,徐涛在这个学校读生物医学工程专业的博士,他给内尔演示了一个实验。这个实验使用的就是内尔实验室发展的技术。“其中有一个软件,我觉得有设计的不合理的地方。这个软件是用来对实验样品检测、分析的。但是有一个背景干扰没有去除掉,将影响数据的准确性。”徐涛说。

徐涛发现了这个问题。而且,由于他本科专业是自动控制工程,对于程序编写也很擅长。所以,他就直接把这个有问题的软件给修改了。Neher 博士看到徐涛的演示很惊奇:能够发现背景干扰问题,能把他这个非常复杂的程序读懂,并且能够修改。这需要在这两个领域同时具备相当水准才行。

1995 年底,E. Neher 博士邀请徐涛到德国马克思 - 普朗克生物物理化学研究所的实验室联合培养一年。在 Neher 教授的指导下,徐涛完成了博士论文的工作。随后获得德国马克思 - 普朗克协会奖学金,在 E.Neher 教授的指导下进行博士后研究,研究方向为细胞生物物理。1999 年徐涛赴美国华盛顿大学生理与生物物理系继续深造,指导教授为美国科学院院士 B. Hille 教授。

2000 年,受母校邀请,徐涛回国担任华中科技大学生命科学与技术学院生物物理与生物化学研究所所长。当时,他是少数几位在国际著名杂志上发过多篇论文后回国的学者之一。年仅 30 岁的徐涛被华中科大聘为 "教育部长江学者奖励计划" 特聘教授,同年获得国家杰出青年基金资助。

2003 年,他被中科院生物物理研究所聘为研究员,入选 "百人计划",并兼任该所副所长、生物大分子国家实验室副主任。2004 年 9 月,徐涛领衔担任科技部 973 项目 "生物膜和膜蛋白的结构与功能研究" 的首席科学家,总经费达 2500 万,将如此重大的科研任务交与一个年仅 34 岁的科学家,在科技部并不多见。2007 年,徐涛被任命为中科院生物物理所所长,生物大分子国家重点实验室主任。

重大研究成果

1998 年,徐涛在 Neher 教授的指导下在《Nature Neuroscience》上发表了一篇论文,同时配发了特约评论文章,徐涛等研究人员利用快速光解笼蔽细胞内钙诱导胞吐,揭示了多种动力学组成的胞吐作用由神经毒素敏感区分。

1999 年,徐涛以第一作者身份在《Cell》上发表了一篇论文,论文通讯作者为 Neher 教授,研究表明,在钙离子触发膜融合之前,SNARE 复合物形成并存在松散和紧张状态之间的动态平衡,这两者都支持胞吐。 抗体与预先形成的 SNARE 复合物的相互作用有利于松散状态。

1999 年,Neher 实验室在分子生物学领域顶尖期刊《EMBO》杂志上发表了一篇研究论文,研究结果表明α-SNAP / NSF 在引发颗粒中在早期步骤释放,但不改变易释放颗粒的融合的作用。徐涛为该论文第一作者。

2004 年,徐涛研究组在《Cell Research》上发表了一篇研究论文,通过构建 GSV 的扩散系数的直方图,徐涛等人观察到平滑分布而不是不同组的存在。 结果表明 GSV 动态保留在连续和宽范围的移动性而不是分离的类中。徐涛为该论文的通讯作者,此时的徐涛已经是中科院生物物理所的研究员。

2006 年,徐涛负责的两个项目获得了国家自然科学基金资助,分别为:囊泡转运及其与细胞膜融合分子机理研究,165 万元;应用 FRET 技术研究 SNARE 蛋白 - 钾离子通道相互作用及其对胰岛素分泌的调控作用,45 万元。

2006 年,徐涛课题组在《Cell Metabolism》上发表了其最新工作进展。研究者们以 Munc13- 1 基因敲除的小鼠和与二酰基甘油(DAG)结合位点的突变 Munc13- 1 基因敲入小鼠为模型,首次证明了 Munc13- 1 介导的胰岛素储存囊泡形成融合能力的步骤是第二相分泌产生的限速步骤。研究还揭示了葡萄糖调控胰岛素分泌的一条全新机制,即通过 DAG 激活 Munc13- 1 加速胰岛素贮存囊泡的释放。高糖或高脂肪酸都可以上调胰岛素的释放,但其产生的机制不明。该研究提示 Munc13- 1 是其中的关键分子。

2007 年,《Cell Metabolism》发表了徐涛研究组的研究论文。研究人员利用全内反射荧光显微成像方法发现和研究 GLUT4 贮存囊泡 ( GSV)的调控作用,挑战了之前的 GLUT4 转运调控过程,为研究胰岛素信号途径提供了重要资料。该研究开发了一种分辨脂肪细胞 GLUT4 贮存囊泡与细胞质膜融合过程中锚定、启动、融合等关键调控步骤的方法,并且发现了胰岛素在提高 GSV 囊泡锚定速率的同时, 更关键的调控步骤是在囊泡锚定在细胞膜下之后,使囊泡具有融合能力的启动过程。该研究还发现胰岛素激活的 PI3K 及其下游效应物 AS160 调控了囊泡的锚定过程。

2008 年,徐涛在中国科学院编著的《2008 科学发展报告》上发表题为“囊泡锚定和起动分子机制及其调控机理的研究”的文章,介绍了其有关的研究成果。

徐涛研究组采用了从分子、细胞到整体水平多层次的研究手段,发展了多学科交叉的技术方法,重点围绕与血糖调控相关的囊泡运输和融合过程,系统地开展了囊泡分泌的分子机制研究。徐涛研究组利用他们发展的技术,证明了核心致密囊泡的胞吐过程需要一种称为 UNC-31 的蛋白,确认了该蛋白的作用位点—囊泡与细胞膜的锚定步骤。他们的研究还进一步揭示了 UNC-13 蛋白的作用机理,发现 UNC-13 位于 UNC-31 蛋白的上游,两个蛋白相互作用参与调控致密核心囊泡的锚定。该工作发展了利用线虫模式生物研究囊泡分泌的新方向,为系统规模研究囊泡转运和分泌的分子机理提供了可能。

2011 年,徐涛负责的三个项目获得了国家自然科学基金资助,分别为:光电融合超分辨生物显微成像系统,3000 万元;致密核心大囊泡分泌的分子机制研究,310 万元;光学锁相放大成像系统的研制,280 万元。

2011 年 1 月,徐涛研究组在《Cell Research》上发表其最新研究结果。在 CRAC 通道完全开放时,需要多少 Stim1 亚基一直是大家所争论的问题。从这个问题出发,徐涛利用分子克隆方法,在不同个数的 Orai1 亚基后面人工的接上 1 - 2 两个 Stim1 的功能区。转染 293 细胞,利用电生理技术记录全细胞电流,结果发现只有当一个 Orai1 接上两个 Stim1 的功能区后,细胞钙电流才能到达最大。由此得出一个 CRAC 通道的完全激活需要八个 Stim1 亚基。

2012 年 2 月底,《美国科学院院刊》(PNAS)在线发表生物物理研究所徐涛课题组在超高分辨显微成像领域最新研究成果,通讯作者为徐涛教授与生物物理所徐勇平研究员,该研究改善了现阶段光开关荧光蛋白(RSFP)发展滞后,品种较少的问题。其中的 mGeos- M 因其具有十分优秀的单分子特性,成为替代 Dronpa 的新一代超高分辨率显微成像分子探针。

2012 年 4 月,《Nature Communications》在线发表中国科学院生物物理研究所徐涛课题组最新研究成果:《感觉信号调控线虫进食行为的中枢翻转回路解析》,该研究在秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)中发现了一种新的调控线虫抉择行为的神经回路模式。结合遗传学方法及活体钙成像技术,他们的研究证实,两路跨模态的感觉输入的整合具有“胜者全得” (“winner-takes-all” )的特性,其产生的机制依赖线虫咽部神经元 NSM 和咽外神经元 RIM/RIC 组成的一个相互抑制的中枢神经回路来实现,他们进而鉴定了介导互相抑制的分子回路。这样一种中枢的整合机制非常类似电子线路中的翻转(“flip-flop”)电路,可以保证较强的输入信号得到放大而使微小的信号得到过滤,从而使线虫的行为输出具有稳定性。

2012 年 5 月,国际权威学术期刊《Nature Methods》在线发表了中国科学院生物物理所徐涛研究员和徐平勇研究员及其合作者在超高分辨率成像领域的研究成果,为了解决膜蛋白的标记问题,同时发展综合性质更佳的荧光蛋白探针,课题组成员首先解析了 mEos2 的晶体结构,找到了引起 mEos2 在高浓度下寡聚的关键性氨基酸位点,然后对 mEos2 进行定点突变筛选,最终获得了两个真正单体荧光蛋白:mEos3.1 和 mEos3.2。进一步的研究显示,mEos3 具有成熟时间短、亮度高的特性。用于单分子定位时具有很高的标记密度和光子产出,在超高分辨成像中比当前所有 PAFPs 都表现出色。

2016 年 5 月, 国际知名期刊《Cell Research 》在线发表了由中科院生物物理所徐涛团队和中科院上海药物所高召兵研究员联合研究的最新科研成果。该项工作从全新角度研究并诠释了“一个电压门控钾离子通道需要几个电压感受单元”这一领域内极受关注的重要问题。研究人员使用一种本身不包含电压感受单元的 TASK3 钾通道作为受体 (host),而将不同电压门控钾通道看作提供电压感受单元的供体 (donor),采用分子生物手段将供体的电压感受单元移植给受体,进而构建出含有两个甚至一个电压感受单元的新型人工通道。进一步,利用生物物理所自主搭建的单分子成像系统进行观察和定量分析,证明一个电压感受单元即可以有效调控电压敏感钾通道的开放和关闭。电压感受单元是很多药物的作用位点,靶向电压感受单元是发现亚型选择性调节剂和药物的有效途径之一。该项研究为发展作用于电压感受单元的选择性离子通道药物提供了新工具蛋白和新思路。

2016 年 7 月,国家重大科研仪器研制项目 “光电融合超分辨生物显微成像系统”现场验收会在北京召开。验收专家组分别听取了项目负责人徐涛的项目工作报告和项目监理组长中国科学院动物学研究所研究员孟令霞的项目监理报告,对仪器技术指标进行了现场实地考察和仪器测试,对项目技术文件档案及归档情况、相关账务报告等进行了审核。经认真讨论,专家组认为,该项目研制原理正确,方案设计合理,通过自主研制核心功能模块,结合购置关键标准化部件,完成了设备级系统的研制,建议继续积极探索该项目研制的科研仪器的开放运行机制,尽快推动仪器使用以发挥其最大效益。

2016 年 10 月,《eLife》杂志在线发表了徐涛组的最新研究结果,报道 Hid- 1 蛋白参与胰岛素囊泡成熟的调控过程。该研究表明 HID- 1 是一个全新的、能够直接影响胰岛素囊泡成熟的蛋白,首次在动物模型上证明了同型融合对于胰岛β细胞释放胰岛素有重要意义。

2005 年,34 岁的徐涛第一次被遴选为中科院院士有效候选人,创下了史上最年轻的院士候选人的记录,至今,这一记录无人打破!2009 年,38 岁的徐涛第二次参选中科院院士,仍然是最年轻的候选人!2011 年,40 岁的徐涛第三次参选中科院院士,还是最年轻的候选人!三次被选为候选人,却都未当选。徐涛教授是 2002 年之后,中科院生物物理所唯一的国家自然科学奖获得者,而 2002 年之前中科院生物物理所的国家自然科学奖获得者已经全部是院士。徐涛教授的学术水平毋庸置疑,无论做学生时还是做 PI 后的 publication 都非常漂亮。2017 年的中国科学院、中国工程院院士增选工作已经启动,徐涛教授能否在今年顺利当选为中国科学院院士呢?请读者们在留言区各抒己见。

代表性论文:

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1. Xu T, Binz T, Niemann H, et al. Multiple kinetic components of exocytosis distinguished by neurotoxin sensitivity.[J]. Nature Neuroscience, 1998, 1(3):192-200.

2. Xu T, Rammner B, Margittai M, et al. Inhibition of SNARE complex assembly differentially affects kinetic components of exocytosis.[J]. Cell, 1999, 99(7):713-22.

3. Xu T, Ashery U, Burgoyne R D, et al. Early requirement for alpha-SNAP and NSF in the secretory cascade in chromaffin cells.[J]. Embo Journal, 1999, 18(12):3293–3304.

4. Chen Hong L I, Bai L, Dong Dong L I, et al. Dynamic tracking and mobility analysis of single GLUT4 storage vesicle in live 3T3-L1 cells[J]. Cell Research, 2004, 14(6):480-486.

5. Kang L, He Z, Xu P, et al. Munc13-1 is required for the sustained release of insulin from pancreatic beta cells.[J]. Cell Metabolism, 2006, 3(6):463-468.

6. Bai L, Wang Y, Fan J, et al. Dissecting Multiple Steps of GLUT4 Trafficking and Identifying the Sites of Insulin Action[J]. Cell Metabolism, 2007, 5(1):47-57.

7. Li Z, Liu L, Deng Y, et al. Graded activation of CRAC channel by binding of different numbers of STIM1 to Orai1 subunits.[J]. CELL RESEARCH, 2011, 21(2):305-15.

8. Sani B, Basile E, Rossi L, et al. A unique series of reversibly switchable fluorescent proteins with beneficial properties for various applications[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2012, 109(12):4455-60.

9. Li Z, Li Y, Yi Y, et al. Dissecting a central flip-flop circuit that integrates contradictory sensory cues in C. elegans feeding regulation.[J]. Nature Communications, 2012, 3(1):85-100.

10. Zhang M, Chang H, Zhang Y, et al. Rational design of true monomeric and bright photoactivatable fluorescent proteins[J]. Nature Methods, 2012, 9(7):727.

11. Xi L, Fan C, Wei J, et al. Grafting voltage and pharmacological sensitivity in potassium channels[J]. Cell Research, 2016, 26(8).

12. Du W. HID-1 is required for homotypic fusion of immature secretory granules during maturation.[J]. Elife, 2016, 5.

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