中国科大揭示 HBV 慢性感染导致肝癌发生的机制

来源: 中国科学技术大学 / 作者: cas / 时间: 2019-01-17
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1 月 15 日,《自然 - 通讯》(Nature Communications)杂志在线发表了中国科学技术大学生命科学与医学部、中国科学院天然免疫与慢性疾病重点实验室、合肥微尺度物质科学国家研究中心田志刚课题组的研究论文“Breakdown of adaptive immunotolerance induces hepatocellular carcinoma in HBsAg-tg mice”。该研究在转基因小鼠中发现 TIGIT 抑制性通路维持了 CD8+ T 细胞对 HBV 的耐受,而打破这种耐受可以使 HBV 转基因小鼠(HBV 携带模型)肝脏产成慢性炎症,最终发展成肝癌。

慢性乙肝(chronic HBV)感染可以导致慢性肝炎、肝硬化、甚至肝癌。而慢性 HBV 感染的研究一直缺乏合适的小鼠模型。肝脏是一个特殊的免疫耐受器官,肝脏中的免疫细胞主要呈现出免疫耐受状态。临床上的 HBV 携带者和 HBV 转基因小鼠中,肝脏中 CD8+ T 细胞由于高表达抑制性受体而处于免疫抑制状态,并无肝脏损伤产生;而当肝脏免疫耐受环境被打破,免疫细胞被激活,其在清除病毒的过程中引起的免疫应答能导致肝脏炎症的发生。

该研究发现 HBV 转基因(HBs-tg)小鼠肝脏高表达抑制性受体 TIGIT,通过持续性阻断 TIGIT 抑制性通路,可以使小鼠产生慢性肝炎。对 TIGIT 阻断后的小鼠进行 HBV 表面抗原疫苗免疫,小鼠可以产生肝癌。对机制进行探索,研究人员发现 TIGIT 阻断后 HBs-tg 小鼠肝脏中 CD8+ T 细胞数目增多,活化增强,并出现抗原特异性 CTLs。清除 CD8+ T 细胞的 HBs-tg 小鼠阻断 TIGIT 后肝损伤明显减轻;若对 TIGIT 阻断后的 HBs-tg 小鼠在疫苗免疫期间清除 CD8+ T 细胞,则不会发展成为肝癌。综上所述,该研究发现 TIGIT 抑制性通路维持了 HBV 携带鼠中 CD8+ T 细胞的耐受,并且成功建立了一个由慢性 HBV 感染导致的肝癌小鼠模型,为后续深入研究 HBV 相关肝癌的预防和治疗提供了合适的动物平台。

该研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院先导项目和重大专项的资助。通讯作者为田志刚,第一作者为宗璐。

论文链接

图:HBV 转基因小鼠 TIGIT 阻断后产生慢性肝炎

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