吴以岭院士团队 理论原创脉络学说破解微血管病变难题

来源: 中国科学报 / 作者: 2020-01-13
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1 月 10 日上午,国家科学技术奖励大会在北京隆重举行,由中国工程院院士吴以岭为第一完成人、以岭药业子公司河北以岭医药研究院为第一完成单位的 “中医脉络学说构建及其指导微血管病变防治” 项目荣获 2019 年度国家科学技术进步奖一等奖。据悉,这是医药卫生界本年度唯一获得国家科学技术进步奖一等奖的项目。

“多年来课题组围绕微血管病变国际难题,依托两项国家 973 计划项目,分别从理论、机制、临床三个方面开展研究并取得了突破。” 吴以岭介绍,该项目从理论方面,系统构建了脉络学说,属重大理论原创;从机制方面,发现了微血管病变是心脑血管病、糖尿病肾病病变的共性机制,而通络治疗微血管病变的核心机制则是保护微血管内皮细胞;从临床方面,通过循证医学研究解决临床重大难题。

河北省科技厅副厅长郭玉明表示,该项目首次构建脉络学说属中医药学术研究原创成果,取得中医药治疗血管病变重大突破,解决了急性心梗无再流、心功能不全伴室早临床难题,填补窦缓伴室早快慢兼治药物智力空白,明显改善慢性心衰临床疗效,显著提升了心脑糖肾临床重大疾病防治水平,为 “全民健康” 总目标的实现奠定了良好的基础。尤其是促进了河北省乃至我国科技创新成果的转化能力,有力地推动了中医药事业高质量、高水平传承、创新和发展,更好地为人类健康服务。

国家 “973 计划” 项目验收专家组的意见认为,该研究创立了 “理论 + 临床 + 新药 + 实验 + 循证” 一体化的中医学术创新与转化新模式,中医传统理论创新与现代科学技术相结合,产生重大原创成果,为中医药传承与创新发展做出了示范。

围绕心脑血管病的

40 年络病学研究

“当今,心脑血管病、糖尿病肾病等重大疾病正严重危害人类健康和生命。” 课题组成员、河北以岭医药研究院副院长魏聪给《中国科学报》提供了这样一组调查数据:最新出版的《中国心血管病报告》和《中国脑卒中防治报告》显示:目前大约有 2.9 亿心血管患者,每 10 秒有 1 人死于心血管病;我国每 5 位死亡者中至少 1 人死于脑血管病,40 岁以上脑卒中现患人数 1242 万,每年 196 万人因脑卒中死亡;有 1.14 亿糖尿病患者,糖尿病肾病患病率达 30%~50%。

微血管病变被认为是上述重大疾病临床疗效难以提高的关键因素。然而,因其机制不清、疗效不定、证据不足等原因,多年来国内外学者始终未有突破性进展。微血管病已成为国际医学界至今尚未突破的难题, 急需中医理论创新开辟有效治疗新途径。

吴以岭说,常见的脉络病变涵盖了心脑血管病、心律失常、慢性心力衰竭及糖尿病血管并发症等严重危害人类健康的重大疾病。

“久病入络,病程较长、疼痛反复发作、迁延难愈的一类疾病归为络病,包括胸痹、中风、癥积、消渴等,涵盖心脑血管病、肿瘤、糖尿病等重大疾病。新病入络,常见于外感温热病引起的脏器损伤。” 吴以岭介绍,“经”“络” 源于古代水利学概念,经是人体中运行气血的主干,络是从主干分流而出,如同灌溉田间的沟渠。经脉、经络、络脉、络病,整个理论基础源自《黄帝内经》。

吴以岭进一步介绍,脉络学说——基于中医学 “脉” 在解剖形态上与西医学血管具有同一性,运行血液的脉相当于人体的大血管,从脉主干依次分出、逐层细分的 “脉络” 则相当于从大血管依次分出的中小血管、微血管,乃至微循环。脉络学说即是研究上述 “脉络—血管系统病” 发病规律、基本病理、临床证候、辨证治疗的系统理论,对心脑血管病、心律失常、慢性心力衰竭及糖尿病血管并发症等严重危害人类健康的重大难治性疾病的防治具有重要指导价值。

据了解,吴以岭 1979 年在南京中医药大学读研究生期间就接触到络脉、络病的课题。上世纪 80 年代初,他创新研发了治疗心脑血管疾病的处方——通心络胶囊。

之后历经 40 年的不懈努力,吴以岭带领课题组承担国家级、省部级课题 30 余项,围绕络病理论传承创新临床重大疾病诊治规律、中医新药研发关键技术等方面开展深入研究,成果丰硕。

如今,中医络病学被确定为国家中医药管理局重点学科和优势学科,被列为原卫生部国家临床重点专科、国家中医药管理局区域诊疗中心、还与中国医学科学院阜外医院合作建立国家中医药管理局重大疑难疾病中西医协作试点。脉络学说相关内容列入 “十三五” 规划教材《中医内科学》和人民卫生出版社《中西结合神经病学》,通络药物列入《中西医结合内科学》和第 9 版西医《内科学》教材中,同时在全国 40 家高校开课。

2005 年至 2015 年间,国家中医药管理局络病重点研究室、络病理论与创新中药研究国家重点实验室先后获批成立。此外,由吴以岭主编的《脉络论》专著获中华中医药学会学术著作奖一等奖,“脉络学说构建及其指导血管病变防治基础研究” 获中华中医药学会科学技术奖一等奖。通络中药先后荣获 1 项国家技术发明奖二等奖、4 项国家科技进步奖二等奖等国家级、省部级科技奖励三十余项。

脉络学说开辟

微血管病变有效防治新途径

2019 年 11 月 25 日,在 2019 中国中药品牌建设大会上,中医脉络学说指导治疗心脑血管病的中药新药——通心络胶囊获评临床价值中成药品牌产品。

经过多年的研究探索实践,“中医脉络学说构建及其指导微血管病变防治”项目创立了 “理论 + 临床 + 新药 + 实验 + 循证” 一体化中医学术创新与转化新模式。

从承担国家中医药管理局课题——“络病理论及其应用研究”,首次形成系统络病理论,为络病学学科建立奠定理论基础,系统构建络病研究三大理论框架——“络病证治”“脉络学说”和 “气络学说” 以来,吴以岭带领团队先后承担国家 973、国家 863、国家十五攻关、国家自然科学基金、国家重点研发计划等国家级、省部级课题 30 余项。

2005 年—2010 年,吴以岭团队开展了国家 “973 计划” 项目——脉络学说构建及其指导血管病变防治基础研究;2011 年—2016 年又进行了国家 “973 计划” 项目——基于心脑血管病变的脉络学说理论研究。

2019 年初,络病研究团队骨干成员、河北以岭医药研究院院长贾振华教授领衔的国家重点研发计划——“脉络学说营卫理论指导系统干预心血管事件链研究”项目正式启动,该项目是对已完成的以上两项国家 “973 计划” 项目研究的进一步深化与发展。项目由河北以岭医药研究院、中国医学科学院阜外医院、南京医科大学第一附属医院、武汉大学人民医院、中国人民解放军总医院、复旦大学附属华山医院、河北医科大学、首都医科大学、复旦大学附属中山医院共同参与。

吴以岭介绍,两个 “973 计划” 项目构建起一个新的理论学说——脉络学说,“脉”,中医叫血脉,就是西医解剖学上的血管。脉络就是血管的分支。按照古代文献记载,末端的孙络有 160 多亿根,包括了微血管、微循环层次,把脉络学说构建起来,又提出了脉络学说的核心理论——营卫理论,建立了它的临床辨证、诊断标准,把整个临床调营卫气血的用药规律总结出来,形成一个指导临床的系统理论,特别是指导心脑血管病、糖尿病肾病这些重大疾病的治疗,从而开辟了一个新的途径。

“我们发现治疗缺血性心脑血管病的通心络胶囊,对微血管的保护具有非常大的优势。治疗心律失常的参松养心胶囊则能改善微循环。治疗慢性心衰的芪苈强心胶囊,同样保护微循环。” 吴以岭介绍,课题组采用既往研究的这 3 个中成药,围绕其保护微血管的机制、微血管的发病规律以及它们的作用和相应机制等进行了深入研究。

据悉,吴以岭团队的十多个课题组从 2005 年开始潜心研究,对 3.3 万多条研究数据进行分析。课题组专门有一个数学数据分析专家,建立数学公式进行分析,最终揭示出微血管病变是一个以微血管内皮细胞为核心和启动因素,血液成分、神经体液调节共同参与心、脑、肾这些脏器细胞结构功能损伤的多维时空、动态演变的复杂网络病变规律。

“这个规律的揭示非常重要,使我们对微血管的认识上升到一个全新的高度。” 吴以岭说。

吴以岭认为,全球对微血管的干预效果不佳,往往是单靶点的干预,解决不了复杂的问题。

“我们围绕复杂网络病变规律,进一步揭示了它的微观病理特征,提出了微血管病变存在的绌急、疏失、淤阻、滋生等四类微观病理特征,基于这四类微观病理特征,损伤的不同脏器在临床上就表现出不同的重大疾病,包括高血压、缺血性心脑血管病、糖尿病的微血管病变等。” 吴以岭介绍,课题组进一步提出微血管病变导致的组织血流灌注不足是引起这些临床重大疾病的一个关键因素。在治疗上,通过通心络胶囊、参松养心胶囊、芪苈强心胶囊 3 个通络治疗心血管疾病的药物进行实验,证实了保护微血管就是治疗临床心血管包括冠心病、心梗、脑梗和糖尿病肾病这些临床重大疾病的关键机制。因为保护了微血管,就改善了心、脑、肾微循环的组织血流灌注,从而减轻了临床的病情。

据悉,微血管的结构、功能和大的血管不一样,后者有血管外膜、平滑肌、内膜,内膜是单层排列的内皮细胞。但是到了微血管,特别是微循环毛细血管,就是单纯的内皮细胞排列。在第二个 “973 计划” 项目中,吴以岭带领课题组聚焦于 3 个通络药物能否保护内皮细胞的研究。

“如果能保护微血管内皮细胞,说明它们能保护微血管。聚焦在这一点,我们大量的实验数据证实,通络药物对微血管内皮细胞有非常好的保护作用,不仅保护了其结构的完整性,也调节了分泌功能。” 吴以岭说,保护微血管内皮细胞,使微血管的完整性得到了保护,组织的血流得到了有效的改善,微血管内皮细胞本身又是全身最大的内分泌器官,它分泌的这些细胞因子、信号,影响了组织细胞,给组织细胞创造了一个好的生存环境,由于血流灌注,组织细胞得到了改善,脏器功能最后也得到了改善,从而使心血管、脑血管、糖尿病、肾病这些重大疾病有了一个新的有效治疗途径。

魏聪告诉《中国科学报》,课题组通过 11 个城市 3469 例临床调查,建立了 “脉络—血管系统病” 辨证诊断标准,揭示共性发病机制,并分析了汉代至近代 2487 首方剂有关 “调营卫气血” 用药规律,基于中西医解剖和功能认识,提出 “孙络—微血管” 概念。利用智能化模式识别等数学分析方法,揭示微血管病变多维时空、动态演变的复杂网络病变规律;利用动态可视化技术揭示 “孙络—微血管” 四类微观病理特征——绌急、疏失、淤阻、滋生,通络干预有效改善微血管病变。

贾振华介绍,除了 “首次系统构建脉络学说,提出核心内容——营卫理论,建立脉络—血管系统病辨证标准,摸索出调营卫气血治疗用药规律,属重大理论” 这个创新点外,“中医脉络学说构建及其指导微血管病变防治”研究成果还包括另外两个创新点:一是脉络学说指导微血管病变系列机制研究——揭示营气与血管内皮细胞、卫气与血管外膜及神经体液调节功能相关性,揭示 “孙络—微血管” 多维时空、动态演变的复杂网络病变规律,揭示通络改善微血管血流灌注、保护组织细胞、改善脏器功能是治疗心脑血管病、糖尿病肾病重大疾病共性机制,治疗微血管病变核心机制是保护微血管内皮细胞;二是以循证研究解决国际医学界重大难题——解决急性心梗无再流临床难题,为心功能不全伴室性早搏提供新药物,填补窦缓伴室性早搏快慢兼治、整合调律的药物治疗空白,明显提高慢性心衰临床疗效。

“我们的研发费每年都在增加,从 2015 年的 2.18 亿元增长至 2018 年的 3.57 亿元,占企业营业收入的比例从 6.83% 提高至 7.41%。2019 年三季度业绩报告显示,报告期内公司对研发投入进一步增加,共计实现研发支出 2.62 亿元。” 魏聪介绍,以岭药业以络病理论创新带动中医药产业化,运用现代高新技术研发的创新专利中药就达 10 个,临床批件 10 多个、临床前项目 20 多个,覆盖心脑血管疾病、感冒呼吸系统疾病、肿瘤、糖尿病等重大疾病领域。其中,有 7 个产品列入国家医保目录,6 个产品列入国家重点新产品,5 个产品列入国家基药目录,5 个产品列入中华医学会、中国中西医结合学会等颁布的疾病诊疗指南及专家共识。

以中医药循证医学研究

促进中医药国际传播

2019 年 3 月 29 日,由中国工程院院士、山东大学齐鲁医院教授张运领衔的 “应用通心络干预颈动脉斑块的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究” 结果在中国介入心脏病年会上公布。

此前,张运联合国内 35 家三甲医院开展的通心络胶囊干预颈动脉斑块循证医学研究,在全国 18 个省份筛选出 1212 名颈动脉粥样硬化斑块患者作为研究对象,在临床常规治疗的基础上加用通心络胶囊,观测用药两年后双侧颈动脉内中膜厚度、斑块面积和血管重构指数等指标的变化。

“该研究标志着已在国内上市 23 年的中成药通心络胶囊首次得到国际认可。” 张运表示,此项研究是国际上首个中药干预颈动脉斑块的临床循证医学研究,为中医药的国际传播提供了样本。

近年来,课题组采用完全符合国际标准的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的循证医学临床研究方法,由权威医院、权威专家牵头,进一步验证中医药的疗效。

中国医学科学院阜外医院教授杨跃进牵头,9 家三甲医院共同参与,开展通心络胶囊治疗急性心梗无再流循证研究,得出的数据显示:通心络胶囊可改善心肌血流灌注、缩小心肌梗死面积、改善心功能,疗效提高了 20%,在解决这一国际心血管界难题上取得重大进展。

武汉大学人民医院教授黄从新牵头,30 家三甲医院参与,开展了参松养心胶囊治疗室性早搏伴心功能不全的循证研究,得出的数据表明:参松养心胶囊可明显减少室性早搏、改善心功能,为这一国际临床难题提供新的治疗药物。

南京医科大学一附院教授李新立牵头,23 家三甲医院参与,开展了芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭 512 例循证研究,得出结论:西医国际标准化治疗 + 芪苈强心胶囊,可提高临床疗效 16%。

据介绍,该项目的循证研究解决了急性心梗无再流、心律失常、慢性心力衰竭等心血管疾病领域临床难题。

通心络胶囊的循证研究,在解决国际心血管界难题上取得重大进展,因此,被列入中华医学会《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》、国家卫健委《冠心病合理用药指南》、中国老年医学会《高龄老年(≥75 岁)急性冠状动脉综合征患者规范化诊疗中国专家共识》等指南共识。

参松养心胶囊治疗室性早搏伴心功能不全循证研究证实其可有效减少室早同时明显改善心功能,为这一临床难题提供新的药物。参松养心胶囊治疗窦性心动过缓伴室性早搏循证研究证实减少室早,提高心室率,填补了快慢兼治、整合调律药物治疗空白。据此被列入卫健委《心律失常合理用药指南》及 “十三五” 规划教材西医学《内科学》心律失常用药。

芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭临床研究证实在国际标准治疗基础上使用芪苈强心胶囊,可改善心功能,减少复合终点事件发生率。该研究结果发表于国际循环杂志《美国心脏病学会杂志》(JACC),编辑部配发评论:《让衰竭的心脏更加强劲——中国传统医学给我们的启示》,称这是一个挑战,对此应该热烈拥抱。该研究列入 JACC 2013 年度学术亮点。芪苈强心胶囊被列入中华医学会《中国心力衰竭诊断和治疗指南》《中国扩张型心肌病诊断和治疗指南》。

据了解,中医药循证医学研究的不断深入,使得越来越多的络病学国际合作相继开展:美国杜克大学以及韩国、越南、新加坡等国家医疗机构已经加入到国家重点研发计划 “脉络学说营卫理论指导系统干预心血管事件链研究” 项目中;与美国得克萨斯州贝勒医学院合作开展的 “通心络对心血管系统的保护作用及分子机制研究” 课题,以及与美国杰克逊实验室合作开展的 “中药肌萎灵冻干粉质量及作用机制研究” 课题,均被列入科技部国际科技合作计划;与荷兰莱顿大学合作的 “复方中药芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭联合研究” 被列入河北省科技厅重点研发计划国际科技合作专项,并围绕心血管疾病、传染性疾病等领域开展合作。此外,“密西西比大学—以岭天然药物研究院”将围绕中医药临床中心、药代检测、新产品研发等开展深入合作。

“中医药是一个有机整体,中医的发展离不开中药,理论发展要靠中药治疗疾病。理论创新必须依托处方用药,最终以临床疗效来评价。这就是中药的学科规律。回顾 2000 多年中医药的学术发展,一直是学术理论创新带动着中药和处方的创新和发展。几十年来,我国中医药缺乏基础理论的重大创新,成为中医药发展的一个瓶颈。‘中医脉络学说构建及其指导微血管病变防治’项目荣获 2019 年度国家科学技术进步奖一等奖。同时也是医药卫生界该年度唯一获得国家科学技术进步奖一等奖的项目,这说明中医药的传承创新大有前途,中医的基础理论创新前景非常广阔。” 吴以岭表示,此次中医药获得国家科学技术进步奖一等奖令中医界人士倍受鼓舞,它能够引领大家更注重中医学术理论的创新,补上这个短板,并可通过中医学术理论创新,提高中药的医疗服务能力,创造更多的特色专科。同时通过临床有效处方的研究,促进新药的研发,使之产业化、国际化,为中药的发展作出重大贡献!

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