Cancer Cell:治疗 PFA 亚型室管膜瘤的新策略

来源: 生物通 / 作者: 2020-11-17
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室管膜瘤(Ependymoma)是儿童颅内常见的脑肿瘤,好发于幕下后颅窝,其中以 PFA(posterior fossa group A,颅后窝类 A)亚型的发病率及恶性程度为最高,主要发生在平均年龄为 3 岁的儿童中,约 40% 不可治愈。室管膜瘤目前以手术和放疗为主要的治疗手段,但缺乏有效的化疗药物,尤其是三岁以下的婴幼儿,因无法接受放疗,术后整体预后较差,因此寻找有效的靶向性治疗药物成为了神经外科学界治疗该型肿瘤的一个难题。

国际学术期刊 Cancer Cell 在线发表中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)李林、耶鲁大学吴殿青和复旦大学儿童医院李昊团队的合作研究成果。团队在室管膜瘤临床样品研究中首次发现 CXorf67 蛋白可以作为儿童颅内 PFA 型室管膜瘤使用 PARP 抑制剂的一个重要生物标志物,并发现 PARP 抑制剂联合放疗是治疗儿童颅内 PFA 型室管膜瘤的有效手段。  团队前期在研究 Wnt 信号调控 DNA 损伤修复时,通过磷酸化质谱,鉴定到 CXorf67 可能参与 DNA 损伤修复。CXorf67(chromosome X open reading frame 67)基因位于染色体的 Xp11.22 位置,只有一个外显子,编码 503 个氨基酸。CXorf67 在绝大多数的细胞和组织中都不表达或表达极低,但有报道 CXorf67 在室管膜瘤的 PFA 亚型中普遍高表达。2019 年有报道 CXorf67 可参与调节组蛋白甲基化(H3K27me3)水平,但是 CXorf67 是否参与 DNA 损伤修复,及其分子机制仍未有研究。 研究人员首先通过生物信息学分析,发现 CXorf67 高表达的细胞对 DNA 损伤试剂更加敏感,进一步通过免疫沉淀 - 质谱分析,发现 CXorf67 可能结合的蛋白质中含有一系列和 DNA 损伤修复相关的蛋白质。随后,研究人员确认 CXorf67 确实可以响应 DNA 损伤信号,富集到染色质上;并且,通过比较 CXorf67 野生型和基因敲除型细胞系,发现 CXorf67 抑制 DNA 损伤修复过程。随后,利用 DNA 损伤修复途径的报告基因系统,研究人员发现 CXorf67 主要通过调控同源重组修复途径来抑制 DNA 损伤修复过程。进一步的机制研究发现 CXorf67 通过和 BRCA2 蛋白竞争结合 PALB2 蛋白,从而抑制了 BRCA2-PALB2 复合物参与介导的同源重组修复。 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (Poly (ADP-ribose) polymerase;PARP) 是一个蛋白酶,它在 DNA 修复以及细胞分化与死亡等多种基本的生命活动中扮演重要角色,也是近年来生物学和医药领域备受瞩目的一个肿瘤治疗靶标。PARP 抑制剂阻断 DNA 单链断裂修复时,DNA 复制产生双链,如果这时肿瘤细胞的 DNA 双链同源重组修复存在缺陷,那么细胞就无法进行 DNA 修复,从而死亡;而正常细胞的 DNA 同源重组修复没有缺陷,所以不会被杀死,这样 PARP 抑制剂就能特异性杀死肿瘤细胞。

目前,已有靶向 PARP 的抑制剂被批准用于临床上治疗乳腺癌和卵巢癌等存在同源重组缺陷的肿瘤。CXorf67 抑制 DNA 同源重组修复,所以理论上 CXorf67 高表达的肿瘤细胞可能会对 PARP 抑制剂敏感。研究人员为了证实这一点,首先通过比较 CXorf67 野生型和敲除型细胞,以及在敲除型细胞中回补 CXorf67 等方法,验证 CXorf67 的高表达确实明显增强了细胞对 PARP 抑制剂的敏感性。随后,研究人员建立了室管膜瘤病人原代细胞系和人源肿瘤异种移植模型,结果同样证实 CXorf67 高表达的肿瘤对 PARP 抑制剂具有更高的敏感性。

而且,CXorf67 增强 PARP 抑制剂对肿瘤的杀伤作用在与放射性治疗联合使用时更为显著。这些研究一致表明 CXorf67 可以作为一个生物标志物,用于指导 PFA 型室管膜瘤的靶向 PARP 的治疗。 分子细胞卓越中心李林研究员、耶鲁大学吴殿青教授和复旦大学儿童医院李昊主任是该文章的共同通讯作者,博士研究生韩记昌、余蒙、柏亦沁和复旦儿童医院余建忠医师为共同第一作者。该研究获分子细胞卓越中心曾嵘研究员、细胞分析技术平台、动物实验技术平台等支持。

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