四环素或可预防寨卡病毒,减少病毒相关神经问题

来源: 生物通 / 作者: 伍松 / 时间: 2020-11-26
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2015 年,全球爆发寨卡病毒感染,导致数百名儿童出生后出现脑畸形。最近,美国国立卫生研究院的研究人员利用各种先进的药物筛选技术,检测了超过 1 万种化合物,以寻找治疗方法。令他们惊讶的是,他们发现广泛使用的抗生素美他环素(methacycline)能够有效地预防脑感染和减少与病毒相关的神经问题。

此外,最初用于治疗阿尔兹海默症和炎症的药物也可能有助于对抗感染。

“我们希望我们的结果能为全世界应对下一次潜在疫情做好准备,” 这篇 PNAS 文章的通讯作者 Avindra Nath 医学博士说。

目前还没有发现一种有效的治疗方法或能预防寨卡病毒的疫苗。

在这项研究中,研究人员寻找通过可以阻断 NS2B-NS3 寨卡病毒蛋白酶活的药物来阻止病毒繁殖。在感染过程中,寨卡病毒将 RNA 注入细胞,产生病毒蛋白质,这些蛋白质并列排列在一起,就像塑料模型飞机套件中的零件一样。然后,NS2B-NS3 蛋白酶会分解每一种蛋白质,所有这些蛋白质都是组装新病毒粒子的关键。

蛋白酶就像剪刀。“阻断蛋白酶活性是对抗许多病毒的有效策略,”Nath 博士实验室的有机化学家、研究负责人 Rachel Abrams 博士说。“我们希望尽可能广泛地寻找能够阻止蛋白酶将寨卡病毒多聚蛋白切割成活性片段的药物。”

为了寻找候选药物,Abrams 博士等人创建了一种测试方法,用于评估药物在含有数百个小试管的板中阻断 NS2B-NS3 寨卡病毒蛋白酶活性的能力。每种分析都是根据不同的筛选或筛选技术进行的。然后,他们利用这些分析同时测试了储存在三个不同文库的数千名候选化合物。

一项对 2000 种化合物的初步筛选表明,常用的四环素类抗生素药物,如美他环素,可以有效地阻断蛋白酶。

同时,一个由 10000 多种化合物组成的大规模筛选确定一种名为 MK-591 的研究性抗炎药和一种失败的抗阿尔茨海默病药物 JNJ-404 作为潜在候选药物。一个超过 13 万个化合物的虚拟筛选也被用来帮助识别候选化合物。为此,研究人员将其他筛选结果输入计算机,然后使用基于人工智能的程序来了解是什么使一种化合物能够很好地阻断 NS2B-NS3 寨卡病毒蛋白酶活性。

Simeonov 博士说:“这些结果表明,利用最新的技术进步可以帮助研究人员找到可以重新用于抗击其他疾病的治疗方法。”

寨卡病毒优先感染脑部干细胞。科学家怀疑这就是为什么感染对新生儿造成的伤害大于对成人的原因。在培养皿中培养神经干细胞的实验表明,这项研究中确定的三种药物都可以解决这些问题。用美他环素、MK-591 或 JNJ-404 治疗细胞可减少寨卡病毒感染。

由于四环素是美国食品和药物管理局批准的药物,已知可以穿过孕妇的胎盘,因此研究人员将重点放在了美他环素上,发现它可能减少寨卡病毒引起的一些神经发育问题。

原文检索:Therapeutic candidates for the Zika virus identified by a high-throughput screen for Zika protease inhibitors

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