上海交大,同济大学 NAR 发文:肿瘤发生中染色质环调控新机制

来源: 生物360 / 作者: 2020-12-15
0 1

近日,上海交通大学柴佩韦、文旭洋与同济大学丁天宜等合作,在国际知名学术期刊《Nucleic Acids Research》(IF=11.502)上发表研究论文,对异常染色质环在肿瘤发生中的功能及转录调控机理有了全新的认识,为肿瘤诊断和治疗提供潜在的新靶点。

脉络膜黑色素瘤(Uveal Melanoma,UM))是成人最常见的眼内恶性肿瘤,恶性程度高,致盲率、致死率高。约有 50% 的 UM 患者最终会发生转移,转移后平均生存时间仅半年。UM 发病是多基因病,由多种致病因素共同参与,如 GNAQ/GNA11 突变、MAPK 信号通路激活、miRNA 异常表达等。经典遗传学认为,基因的表达和调控元件在染色体呈线性排列,然而细胞核中真实染色体状态往往以复杂的三维空间结构形式呈现,染色体发生折叠或包装后,能从三维空间上对基因的表达进行调控。然而,肿瘤特异性染色体三维构象在脉络膜黑色素瘤发生中的作用和机制尚不清楚。

柴佩韦、丁天宜等应用转录组高通量测序技术(RNA-seq)联合高通量染色体构象分析(CTCF ChIP-seq、Hi-C)等技术手段,发现脉络膜黑色素瘤标本中神经降压素(NTS)显著高表达并伴有启动子区染色体构象异常。首先,细胞实验发现神经降压素促进脉络膜黑色素瘤细胞增殖、迁移。

在眼内原位荷瘤小鼠模型也得到的结果,更重要的是,在脉络膜黑色素瘤临床患者队列中发现,NTS 在临床组织中高表达,并预示着患者的不良预后。随后进一步研究 NTS 异常转录的上游机制,利用染色体构象捕获(3C)技术,发现该启动子区域与上游 800kb 增强子形成癌染色质环,劫持该序列并形成癌增强子(Onco-enhancer),促进 NTS 基因表达。

研究发现,该染色质环为肿瘤特有,而正常组织细胞中无此构象。利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术靶向删除特异结合的增强子区,染色体异常构象消失,NTS 基因被沉默,脉络膜黑色素瘤增殖和迁移被显著抑制。

该研究率先揭示脉络膜黑色素瘤发生中染色体异常构象的关键作用和核心调控新机制,为脉络膜黑色素瘤早期诊断提供潜在靶点。

原文标题:

Generation of onco-enhancer enhances chromosomal remodeling and accelerates tumorigenesis

https://doi.org/10.1093/nar/gkaa1051

声明:本网所有文章(包括图片和音视频资料)系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(edit@bio360.net ),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。

文章评论(0)
使用匿名身份评论
  • 暂无评论,请抢占。