华人学者 Science 解答肝脏惊人的再生能力之谜,有助于发现导致肝癌的基因变化

来源: 生物360 / 作者: 2021-02-26
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尽管自古以来大家就已知道肝脏惊人的再生能力,但负责维持和补充肝脏的细胞仍是一个谜。现在,来自德州大学西南医学中心儿童医学研究所(CRI)的一项最新研究鉴定出负责肝脏维持和再生的细胞,同时还指出了它们在肝脏中的驻留位置。

这项研究公布在 Science 杂志上,可以帮助科学家回答有关肝脏维护,肝脏损害(如脂肪肝或酒精性肝病)和肝癌的重要问题。

肝脏执行重要的功能,包括化学排毒,血液蛋白产生,胆汁排泄和能量代谢调节。在结构上,肝脏由称为肝小叶(lobules)的组织单元组成,从横截面上看,它们类似于蜂窝。单个小叶组织在同心区里,在那里肝细胞是主要的肝细胞类型,在同心区执行各种功能。在过去的十年中,关于肝小叶上的所有肝细胞是否都有助于新细胞的产生,还是某些肝细胞或干细胞负责的争论一直存在。

之前的研究缺乏区分和比较肝脏不同区域,不同类型肝细胞功能的标记物,阻碍了鉴定负责肝脏再生的细胞。

CRI 研究所朱浩(Hao Zhu)领导的研究组通过比较标记整个肝脏中肝细胞的基因来解决这个问题。他们使用这种方法鉴定了仅由特定的肝细胞子集打开的基因,然后将这些基因用作标记,区分不同肝细胞子集的身份和功能。

研究小组创造了 11 种新的小鼠品系,每个品系都带有特定肝细胞亚群的标记。研究人员利用先前建立的三种小鼠品系,一起观察了标记的细胞如何随时间繁殖或消失,这些细胞负责损伤后的肝脏再生。这些实验使研究人员能够直接比较不同亚型肝细胞如何促进肝脏的维持和再生。

朱博士的主要研究方向是确定影响肝脏再生及癌症的遗传与细胞因子,近年来发表了大量引人瞩目的研究成果。2016 年其研究组发现在哺乳动物中失活某一蛋白质编码基因可以促进肝组织再生(华人学者 Cell Stem Cell 再生医学重大发现)。

最新研究中,他们发现第 2 区中的细胞产生了新的肝细胞,这些肝细胞遍布肝小叶的所有三个区域,而第 1 区和第 3 区中的细胞却消失了。这些出乎意料的观察结果表明,并不存在负责肝维持的干细胞稀有群体,而是在肝脏特定区域内有一组常见的成熟肝细胞,它们定期分裂,在整个肝脏中产生新的肝细胞。研究人员还让小鼠接触了模仿常见肝损害形式的化学物质,表明第 2 区的细胞最能逃避死亡,再生肝细胞并维持肝功能的。

“在人体中,第 1 区和第 3 区的细胞最常受到酒精,对乙酰氨基酚和病毒性肝炎的伤害。因此这也就是说,第 2 区的细胞不会受到肝小叶两端的毒性伤害,这是肝细胞再生的主要位置。不过需要更多的研究来了解人类肝脏中不同的细胞类型,” 朱博士说。

为了更多地了解 2 区肝细胞再生肝功能的机制,实验室的成员进行了基因筛选,寻找对生长和再生重要的基因。他们发现了一条称为 IGFBP2-mTOR-CCN​​D1 轴的途径,该途径在第 2 区中活跃,但在第 1 区和第 3 区中不常见。当他们从小鼠中删除该途径的成分时,第 2 区中的细胞不再产生新的肝细胞,这证实了第 2 区有负责细胞再生能力的机制。

“将第 2 区肝细胞识别为可再生种群,可以回答有关肝生物学的一些基本问题,并且可能对肝病产生重要影响。此外,我们创建的用于研究不同类型肝细胞的工具,也可用于检查不同细胞如何响应肝损伤或导致肝癌的基因变化。” 朱博士说。

(生物通)

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