4篇Nature子刊:表观遗传学分析将可应用于临床,指导癌症诊断和个性化医疗

来源:测序中国 / 作者: / 2016-07-04
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近日,发表于 Nature BiotechnologyNature Communications上的4篇文章表明,表观遗传分析将应用于临床,帮助判断癌症亚型和预测病人预后。

来自欧洲蓝图项目(European Blueprint project)和国际人类表观基因组联盟(International Human Epigenome Consortium)的研究人员分析了大量表观遗传学检测方法的准确性,同时还对全基因组DNA甲基化测序技术进行了验证。

除此之外,研究人员还开发了一种新的生物信息学方法,用于揭示疾病特异性的DNA甲基化模式,并将染色体映射(chromatin mapping)应用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)的研究中。

奥地利科学院CeMM分子医学研究中心首席研究员Christoph Bock说,“表观遗传检测对于精准医疗临床转化的实现具有重要作用。表观遗传能够捕获每个细胞各自生活史的一部分,并且预测癌症细胞对药物治疗如何应答。这对于个性化医疗非常有用。”

1. Nature Biotechnology:基准研究表明大部分甲基化检测方法具有较高的精确度

为了首次建立一个适合临床使用的DNA甲基化检测方法,Blueprint联盟进行了一项基准研究,将32个标准样本送到7个国家的18个实验室中,评估各种方法分析DNA甲基化的效果。这项研究结果发表在Nature Biotechnology上。

被评估的方法包括:基于AmpliconBSPyroseq等技术的16种绝对甲基化检测方法,以及基于其他三种技术(例如MethyLight)的5种相对甲基化检测方法。32个标准样本包含:来自原发性结肠肿瘤和正常结肠样本的DNA、药物处理前后的细胞系DNA、甲基化DNA和非甲基化DNA滴定组成的一系列混合样本,以及其他多种DNA样本。

参与该研究的Bock等人说,尽管检测类型和实验室的不同会造成一些差异,大部分检测方法具有较高的精确度和稳定度。与绝对甲基化检测相比,相对甲基化检测的精确度会低一些,不同检测间的一致性也会偏低。

虽然如此,但是研究人员表示,相对甲基化检测可以区分肿瘤和正常样本以及甲基化和非甲基化区域。

总体而言,他们的结论是,绝对DNA甲基化检测可以作为一种可选的方法,在大型队列中验证DNA甲基化的差异。

2. Nature Biotechnology:测序覆盖度与甲基化信号捕获能力的关系

伦敦大学学院(UCL)的研究人员在Stephan Beck的带领下也进行了一项研究,对全基因组重亚硫酸盐测序数据进行了饱和度分析,以确定需要多大的测序覆盖深度能捕获大多数的甲基化信号,这项研究同样发表在Nature Biotechnology上。

他们分析了十几个全基因组重亚硫酸盐测序产生的甲基化组数据,并进行了下采样分析(down-sampling analysis),来检测低覆盖度时会丢失哪些信息。他们将覆盖度与获取有用的CpG位点、差异甲基化位点(DMP)、差异甲基化区域、共同甲基化区(COMETs)以及差异甲基化COMETsDMCs)的能力关联了起来。

结论是,目前标准的甲基化测序覆盖度(30X)会导致50%的差异甲基化区域丢失。

3. Nature Communications:恢复部分丢失的甲基化信息的算法

UCL的研究人员进一步开发了两种算法,以恢复部分丢失的甲基化信息,研究结果发表在Nature Communications上。

这两种算法被称为COMETgazerCOMETvintage,它们利用DNA甲基化的随机振荡,将甲基化组划分成COMETs,然后进行DMCs识别。

Beck和他的同事们表示,即使覆盖度低至5X,通过这种方法他们也可以恢复30%丢失的DMP信息。

他们指出,这种方法是将DMR分析获取的信息加倍了。但这种方法也有本身的局限性,因为它需要两个甲基化组复本。

4. Nature Communications:慢性淋巴细胞白血病的大规模染色质分析方法

Bock和他的同事们提出了一种慢性淋巴细胞白血病(CLL)的大规模染色质分析方法,可以揭示亚型间共有的和特异性的染色质变异,研究结果发表在Nature Communications上。

他们利用ATAC-seq方法,在55个病人的88份原发性CLL样本中检测染色质亲和性(chromatin accessibility)。针对其中10个样本,他们利用ChIPmentation生成了组蛋白标记谱,利用RNA测序生成转录组谱。

Bock等人发现,这些样本虽然存在一个共享的CLL核心调控区,但是仍然存在广泛的异质性。

他们利用染色质谱可以预测样本的IGHV突变状态(IGHV未突变的CLL通常会更加严重),同样还能梳理出CLL的两种中间类型,它们介于IGHV突变的CLLIGHV未突变的CLL之间。

他们还报告了两种主要疾病亚型的基因调控网络的差异,这些将是寻找治疗方法的起点。

Blueprint联盟表示,这些结果都说明,表观遗传分析将很快被应用于临床诊断和个性化医疗中。

 

参考文献

1. Quantitative comparison of DNA methylation assays for biomarker development and clinical applications. Nature 

Biotechnology (2016)doi:10.1038/nbt.3605

2. Saturation analysis for whole-genome bisulfite sequencing data. Nature Biotechnology (2016) doi:10.1038/nbt.3524

3. Information recovery from low coverage whole-genome bisulfite sequencing. Nature Communications. 

doi:10.1038/ncomms11306

4. Chromatin accessibility maps of chronic lymphocytic leukaemia identify subtype-specific epigenome signatures 

and transcription regulatory networks. Nature Communications. doi:10.1038/ncomms11938

 

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