低氧是肿瘤表观遗传学关键调控因子

来源:科学网 / 作者:孙学军 / 2016-08-22
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氧气是需氧生物时刻不能缺少的物质,人类心脏停止跳动数分钟就会导致大脑发生不可逆损伤,血液供应完全中断超过10分钟就很容易发生脑死亡,所以氧气对维持正常细胞的功能十分重要。其实氧气也是影响基因表达的关键因素,研究比较充分的一种调节方式就是低氧诱导因子,在氧气不足时,许多细胞内这种转录因子的水平增加,启动众多低氧相关基因表达。最近有学者发现低氧的另外一种基因调控方式,就是细胞缺氧会导致基因甲基化,而这种甲基化增强可能会促进肿瘤细胞的增殖。

DNA甲基化能沉默基因表达,是一种研究比较充分的表观遗传学调节方式,DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变,从而抑制基因表达。甲基化调节有两个方向,一是DNA甲基化,另一类是甲基化DNA的去甲基化。DNA甲基化主要形成5-甲基胞嘧啶和少量的N6-甲基腺嘌呤及7-甲基鸟嘌呤。如在甲基转移酶的催化下,DNACG两个核苷酸的胞嘧啶被选择性地添加甲基,形成5-甲基胞嘧啶。去甲基化有主动和被动两种方式。主动途径是由去甲基酶的作用,将甲基基团移去的过程。最新研究发现,肿瘤细胞缺氧导致细胞基因去甲基酶活性不足,导致基因甲基化,从而干扰某些抑癌基因表达,促进肿瘤生长。这是由 Diether Lambrechts教授等获得的主要研究结果,刚刚在线发表在《自然》上。

肿瘤发生往往是因为遭遇某种致癌因子,单个细胞DNA偶然发生突变,随后异常细胞快速增长。这些基因突变干扰正常细胞功能,但有利于癌细胞生长和存活。除了基因突变外,越来越多的研究发现,即使没有基因突变,肿瘤也可以发生,往往是细胞表观遗传学水平上发生了改变。表观遗传学是在基因不发生改变情况下,基因表达水平的改变。尽管表观遗传变化不影响遗传密码,但是可以强烈干扰基因表达,促进癌细胞生长。但到现在为止,调节表观遗传变化的信号仍然不十分清楚。

考虑到DNA甲基化导致抑癌基因表达被抑制是许多肿瘤的常见表现,Lambrechts教授等研究了DNA甲基化这种表观遗传学调节方式。首先分析了3000名患者肿瘤组织,揭露了氧气短缺和肿瘤生长之间的联系。研究人员于是提出假设:干扰肿瘤供氧会干扰癌症进展吗?他们利用老鼠证明正常血供足以避免肿瘤恶变。

他们研究的目标分子是TET蛋白。2009年,Anjana Rao等发现哺乳动物中存在一种DNA双加氧酶——TET蛋白(Ten-Eleven-Translocation),在体外可将5-甲基胞嘧啶氧化成5-羟甲基胞嘧啶(5hmC),5hmC稳定存在于胚胎干细胞及浦肯野细胞中,提示5mC可能通过氧化途径经由5hmC最终转化成不甲基化的胞嘧啶。Lambrechts教授等发现,低氧对TET蛋白活性的调节只依赖于细胞内氧分压,与TET基因表达、低氧诱导因子、低氧相关代谢和基因表达调节完全无关。

Lambrechts说:研究表明,这些表观遗传学改变是由肿瘤所在环境缺氧引起。氧气是DNA去甲基化酶的必须条件,氧不足时,去甲基化活性下降,导致甲基化过多保留。大概一半多的肿瘤甲基化是因为缺氧导致。对乳腺、膀胱、结肠直肠、头颈部、肾、肺和子宫肿瘤中有广泛影响。”Bernard Thienpont说:我们的新见解可能对癌症治疗造成巨大冲击。首先,用基因甲基化改变可间接分析肿瘤曾经的氧供,这对于精准预测肿瘤的行为,选择理想的治疗方法有价值。其次,为现有血管靶向治疗带来了光亮。不仅有助于肿瘤化疗,帮助抑制新变异。反过来有助于减低复发肿瘤的攻击性。

他们的实验室正在测试分析肿瘤DNA是否可用来诊断肿瘤细胞的含氧量。他们还专注于血管正常化治疗的新研究。

 

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