重大突破!MIT科学家用联合免疫疗法,根除小鼠「巨型」实体瘤

来源:奇点网 / 作者: / 2016-10-28
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“总的来说,这是一个高度复杂、巧妙结合的免疫疗法,它向我们展示了非常强大的抗肿瘤活性。”并没有参与研究的旁观者,来自MD安德森癌症中心的副教授Willem Overwijk是这样说的。能受到如此高度的肯定,难道是什么新的癌症免疫疗法问世了吗?

新疗法其实应该叫做“联合免疫疗法”。单一的免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗中一直表现出很好的前景,但是目前的免疫疗法还是没有充分发挥潜力,尤其是在晚期实体瘤中。因为它们往往存在复杂的免疫抑制途径,仅靠单一的免疫治疗手段并不能真正有效应对。因此,“联合免疫疗法”应运而生。

 

T细胞(蓝)攻击肿瘤细胞(绿)示意图

这是MITDarrell Irvine教授和Dane Wittrup教授两个团队的手笔。在最新的研究中,他们利用四种物质激活了癌症小鼠体内免疫系统的两个分支,产生了强有力的攻击效果,消灭了小鼠体内的大肿瘤。这一振奋人心的研究结果发表在了《自然 医学》杂志上。[1]

 

Dane Wittrup教授

这两个分支是什么呢?它们分别是固有免疫(非特异性免疫)和适应免疫(特异性免疫)。我们自身的免疫系统能够分泌多种特异性与非特异性的免疫因子和细胞,而两位科学家所做的就是通过适当的“信号组合”方式,同时诱发两种免疫系统“工作”,克服肿瘤微环境对免疫应答的抑制。而且,至今为止,这是首次依靠我们自己的免疫系统来杀灭大型实体瘤。

有句英语谚语说得好,Rome was not built in a day.”罗马不是一日建成的,强大的研究成果也不是一下就能得到的。所以联合免疫疗法这个想法是怎么来的呢?这还得追溯到2015年,Wittrup教授同时用肿瘤特异性抗体和白介素2IL-2)终止了小鼠黑色素瘤的生长。而且,他还发现,如果再联合T细胞,疗效会“更上一层楼”。

几乎在同一时间,Irvine教授则开发出了一种T细胞疫苗,它可以与血液中的白蛋白结合,进入淋巴结,在淋巴结中产生大量能够对抗疫苗靶标的T细胞。鉴于两个研究,一个是淋巴靶向疫苗,可以刺激强的适应性免疫应答;一个是三种因子组合“召唤”出的先天性免疫应答,它们都有很好的前景。于是两位教授在交流后萌生了一个念头,要是将它们联合起来,是不是还能产生更强大的抗癌效应呢?

 

Darrell Irvine教授

想法很快被付诸实践,最终决定使用的实验疗法的四个组成成分分别是:

·肿瘤抗原特异性抗体:杀灭肿瘤细胞,同时诱导先天性免疫因子的补充,帮助激活T细胞

·白介素2IL-2):诱导T细胞快速增殖

·阻断T细胞表面PD-1的分子:帮助T细胞保持更长的活性

·肿瘤细胞靶向疫苗:诱导产生特异性T细胞,识别、杀灭肿瘤细胞

确定了治疗方案之后,研究人员将它们应用在了三种小鼠肿瘤模型——黑色素瘤、淋巴瘤以及乳腺癌中。这些小鼠的肿瘤表面积都在40-60mm2之间,属于“大肿瘤”的范畴之内了。不仅如此,实验中移植到小鼠体内的肿瘤还都是经过工程改造的肿瘤,与从人体中移植给小鼠的肿瘤相比,具有更强烈的免疫抑制效应,所以比后者要更加难以治疗。

结果果然给了研究人员一个惊喜!联合免疫疗法治疗的黑色素瘤小鼠有75%达到了“肿瘤全杀”的效果,在2个月后,研究人员再次将相同的肿瘤细胞注入小鼠体内,发现超过80%的肿瘤细胞都被免疫系统识别并清除了;而对于其他两种肿瘤模型小鼠,超过70%个体的肿瘤全部被消灭,虽然这个比例比黑色素瘤要低,但是,再次注射肿瘤细胞时免疫应答的效率却高达100%

 

图中上面一行为未接受治疗的小鼠的不同种类T细胞数量,下面一行为接受联合免疫疗法后产生的大量T细胞

除了高治愈率之外,联合免疫疗法还显示出了低毒性的特点,所有参与治疗的小鼠都没有出现体重明显降低和肝功能受损的迹象,这也体现出了这种疗法的安全性。

对于这个结果,Wittrup教授表示,据他所知,从未有研究人员能单纯利用分子药物注射的方式来治疗已经成长起来的“大肿瘤”。这一治疗方案的成功,对于难治性实体瘤的免疫治疗是一次重大突破。大概也正是因为这样,才有了我们开头所提到的Overwijk教授给出的高度肯定。

基于这一次的重大发现,可以预见研究人员们未来将尝试通过设计不同类型的抗体和疫苗并联合应用于不同种类癌症的治疗。另外Irvine教授还透露,他们团队已经开始着手研发另外一种治疗方案,针对的是在不确定肿瘤疫苗靶点是哪种的情况下,仍然可以应用于特定肿瘤免疫治疗的情况,这将会让免疫治疗拥有更广阔的发展前景。[2]

 

参考资料:

[1] Eradication of large established tumors in mice by combination immunotherapy that engages innate and adaptive immune responses.

[2] http://news.mit.edu/2016/fighting-cancer-power-immunity-1024

 

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