Cell子刊:CD98——打破白血病癌细胞支持性微环境的新靶点

来源:学术经纬 / 作者: / 2016-11-03
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急性髓性白血病(AML)是一类侵染力较强的癌症,由于骨髓生成血细胞的过程发生异常所致,常常出现复发和和抗药性。最近,加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的研究者们发现,AML癌细胞表达的一种细胞表面蛋白CD98具有促进癌变的作用,而CD98的抗体IGN523则能够遏制AML癌细胞在体外和小鼠体内的生长。这一成果发表于近期的Cell子刊《Cancer Cell》上。

“要想对该病的疗法进行改进,我们不仅需要关注癌细胞本身,还应研究其于周围的其他组织、细胞、分子和血管的相互作用,”文章的通讯作者Tannishtha Reya教授说道:“在该研究中,我们揭示CD98在促进AML癌细胞生长中的关键作用,并发现通过对CD98的阻断可有效阻止癌细胞从周围环境中获取养分,从而有望抑制它的增殖并提高患者的存活率。”


Tannishtha Reya教授(图片来源:UCSD官网

研究者指出,CD98本身与骨髓中造血干细胞的增殖和再生能力有关。而在AML的情形下,CD98则似乎成了癌症的“帮凶”。实验显示,CD98为AML癌细胞的存活所必需。当其被敲除后,癌细胞中遏制细胞凋亡的基因Bcl2L1和Akt1的表达量骤然下降,而促细胞凋亡的Casp1等基因的表达则应声上调。与此相符的是,小鼠和人类白血病干细胞(LSC)中的CD98表达水平要明显高于正常的造血干细胞

在小鼠实验中,CD98在AML中的作用则显得更加突出。当CD98被敲除后,AML模型小鼠的存活率能一下子增加到近50%,而敲除CD98的“抑癌”效果甚至在AML已经发生后依然十分明显。进一步的分析显示,在CD98敲除的上述小鼠体内,白血病干细胞的水平出现了显著下降。


CD98在AML发生的分子机制(图片来源:Cancer Cell


CD98在AML发生中有着怎样的分子机制呢?原来,AML癌细胞依赖于其表面的整合素蛋白与其周围的微环境互动,比如粘附血管内皮表面。当CD98被敲除后,整合素的上述作用便不复存在,使得与周围环境脱离互动的AML癌细胞的生长受到抑制,乃至于发生凋亡。

由此可见,CD98是潜在的AML治疗靶点。事实上,由于CD98在多种癌细胞中过表达的这一特点,CD98的抗癌靶点潜质已被医药界所认知,只是对其具体的分子机理尚不清楚。目前,Igenica Biotherapeutics公司就正在进行抗CD98的人源化抗体IGN523的1期临床试验,适应症为复发性或难治性白血病。现有的结果显示,IGN523表现出了良好的安全性和初步效果。此外,临床前研究还显示,IGN523在与化疗药物阿糖胞苷联用时,其抗癌效果可被显著放大,且非小细胞肺癌和结直肠癌的小鼠模型中也表现出了疗效。

IGN523的抗癌效果同样在本研究中得到了支持。IGN523被发现可显著抑制人源AML癌细胞在体外的增殖以及与内皮细胞的相互作用,并降低其在免疫缺陷小鼠中的致癌能力。

另一方面,Tannishtha Reya教授的团队尤其关注IGN523在儿童白血病治疗中的潜质。“我们使用的不少AML小鼠模型都是基于出现在白血病患儿中的突变,”她说道:“尽管目前很多的儿科癌症都找到了治疗手段,但儿童白血病依然有着较高的复发率和死亡率。我们计划将于儿科癌症专家合作,测试CD98阻断剂是否可治疗儿童白血病,包括出现抗药性的情形,或者提高现有疗法的抗癌效果。”

参考资料:

[1] CD98-Mediated Adhesive Signaling Enables the Establishment and Propagation of Acute Myelogenous Leukemia

[2] Antibody breaks leukemia's hold, providing new therapeutic approach

[3] A Phase I Study of IGN523, a Novel Anti-CD98 Monoclonal Antibody in Patients with Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia (AML)

[4] Igenica Biotherapeutics Enrolls First Patient in Phase 1 Study of IGN523 in Acute Myeloid Leukemia

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用ips就没有伦理问题了吧,为什么不用呢?现在的ips还不稳定吗?

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我是一名癌症患者,希望有一天伟大的科学家能够彻底解决癌症。挽救癌症患者痛苦,绝望。真希望有安乐死的法律,可以有尊严的死去!

请问这个是在哪里临床实验,怎么报名呢?谢谢!

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