动物所实现通过表观遗传调控分子诱导细胞转分化

来源:动物研究所 / 作者: / 2016-11-25
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通过细胞直接转分化获得功能细胞为疾病的治疗提供了新的、更安全的可替代细胞来源,为细胞命运调控研究提供了新的思路。但是目前转分化策略大多都是依靠转录因子以及小化合物组合的方式来实现直接转分化的过程,而对于表观遗传修饰与转分化的关系却知之甚少。近日,中国科学院动物研究所焦建伟研究组首次实现了通过Tet3的表观修饰促进神经细胞转分化。

TET双加氧酶可以介导DNA的去甲基化,DNA甲基化和去甲基化作为生物体内的一种重要表观遗传修饰,对于神经系统的生长、发育和维持具有重要作用。该工作首先通过qPCR检测发现在神经元中Tet3的表达量较高,此外利用Tet3的腺病毒感染小鼠成纤维细胞发现,Tet3辅以小分子化合物能够将成纤维细胞转变为神经元,而且这些神经元能够表达广义以及成熟的神经元标志物。进一步的电生理检测表明直接转分化得到的神经元能够产生正常的Na+K+电流、自发动作电位以及自发突触后电位等神经元的电生理特性,基因表达谱结果显示这些诱导神经元(iNs)和原代神经元具有类似的基因表达,这些结果表明Tet3能够诱导产生功能性的神经元。进一步的机制实验表明,iNs5mC的含量较低,5hmC的含量较高,而在成纤维细胞中则与之相反。进一步的甲基化和羟甲基化测序发现,在iNs中神经元特异的基因具有较高的5hmC水平,而在成纤维细胞中成纤维特异性基因的5mC的表达量较高。由此说明,Tet3通过促进5mC5hmC的转变从而介导了从成纤维细胞到神经元的直接转分化。该研究提高了人们对于表观遗传和直接转分化的了解,同时也为进一步研究转分化的表观遗传调控机制提供了新思路。

该项研究在1122日以Tet3-Mediated DNA Demethylation Contributes to the Direct Conversion of Fibroblast to Functional Neuron 为题在线发表在Cell旗下《细胞-报告》(Cell Reports)。焦建伟研究组的张娟和陈双全为论文共同第一作者。该研究得到了干细胞团队研究员周琪、胡宝洋和赵同标的大力帮助,同时得到了国家重大基础研究计划、国家自然科学基金和中科院干细胞先导专项的资助。

 

http://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(16)31516-9

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