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Science:重见天日的抗病毒武器

来源:guokr / 作者:Calo / 2013-10-13

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人类与致命病毒之间的搏斗是一场没有硝烟的战争。现在,我们终于又向战争的胜利迈出重要一步。10月11日发表在《科学》上的两篇文章共同表明,哺乳动物能够利用RNA干扰(RNAi)抗击体内的病毒。

RNAi是一种在生物中普遍存在的现象,克雷格·梅洛(Craig Mello)和安德鲁·法厄(Andrew Fire)因为发现这一现象而获得了2006年的诺贝尔生理学奖。RNAi在植物和果蝇、线虫等动物中是重要的抗病毒武器。然而,在包括人类在内的哺乳动物中,我们对RNAi在免疫方面的作用却知之甚少,研究数据也相对匮乏。

Science:重见天日的抗病毒武器

RNAi能通过小干扰RNA(siRNA)等分子实现对特定基因的表达抑制。当病毒的双链RNA(dsRNA)进入细胞后,会被细胞内一种叫Dicer的核酸酶切割成短的siRNA,这些siRNA能够与RNA诱导沉默复合物(RISC)结合并变为单链。随后,RISC带着单链RNA去寻找与之互补的病毒mRNA,并促使这些mRNA降解,从而阻止病毒基因表达。

但现在,在哺乳动物中,RNAi也作为抗病毒利器重见天日。“我们在哺乳动物中发现了一种新的免疫机制。对这项机制的探究也许能帮我们发现很多可作为药物靶标的人类基因。”加州大学河滨分校整合基因组生物学研究所的教授丁守伟介绍道。RNAi与我们身体内的其他抗病毒机制相比,“最重要的区别在于RNAi能利用来源于病毒的小RNA分子,特异性地摧毁并清除入侵的病毒。”丁守伟解释道,RNAi也许是最重要的防御机制。

此前,科学家们一直无法证明哺乳动物能用RNAi途径来杀死病毒。而研究植物、线虫和果蝇逾20年的丁守伟意识到了问题的关键:在长期的演化过程中,病毒形成了能对宿主抗病毒机制产生抑制作用的蛋白。正是这种抑制蛋白“从中作梗”,人们才没有发现哺乳动物中RNAi的抗病毒功能。

丁守伟以前在研究黄瓜花叶病毒和兽棚病毒时分别发现了RNAi抑制蛋白2b和B2,他对病毒攻击与细胞防御之间的演化过程有着深刻的理解。他指出:“要证明RNAi的抗病毒功能在哺乳动物中也存在,我们必须检测到病毒特异性的siRNA,以及细胞通过RNAi特异性地清除病毒的过程。”

实验中,丁的团队利用野田病毒(Nodomura virus)侵染小鼠活体,与他们合作的沃因奈特团队则用脑心肌炎病毒(Encephalomyocarditis virus)侵染培养的小鼠胚胎干细胞。小鼠幼崽在感染病毒之后很快就全都死去;而当病毒中的抑制蛋白被去除后,小鼠产生的siRNA大军对病毒进行了攻击,并最终获得胜利生存下来。“在阻止病毒RNAi抑制蛋白的表达之后,我们在培养的细胞和活鼠体内都观察到了上述两个指标。”至此,研究者终于证明了RNAi在哺乳动物中也具有抗病毒功能。“我们之所以能设计这些实验,得益于从果蝇和秀丽隐杆线虫身上获得的启示。”丁守伟说。

Science:重见天日的抗病毒武器

丁守伟利用小鼠模型对RNAi抗病毒机制进行研究。

这项成果如同为在与病毒肉搏的人们掘出了一柄利剑。“目前我们对人类抗病毒免疫机制的理解仍有缺陷。这种新的抗病毒机制可能正是空缺的其中一环。”丁守伟说:“病毒对哺乳动物的侵染依赖于它们对RNAi的抑制作用,如果我们用药物阻碍这种抑制作用,RNAi抗病毒机制就能发挥作用——这为病毒病的治疗提供了新的思路。”他补充:“此前要鉴别病毒上的RNAi抑制蛋白是困难的。但现在我们发现了这一机制,鉴别工作应该会变得简单些。”

研究的脚步还在继续。“我们还需要确定侵染人体的病毒会否引发RNAi抗病毒过程并对该过程产生抑制。此外,我们也计划利用这个新的防御机制,开发新的病毒病疫苗。”丁守伟说。

原文检索:

Yang Li, Jinfeng Lu, Yanhong Han, Xiaoxu Fan, Shou-Wei Ding. RNA Interference Functions as an Antiviral Immunity Mechanism in Mammals. Science 11 October 2013; DOI: 10.1126/science.1241911

P. V. Maillard, C. Ciaudo, A. Marchais, Y. Li, F. Jay, S. W. Ding, Olivier Voinnet. Antiviral RNA Interference in Mammalian Cells. Science 11 October 2013; DOI: 10.1126/science.1241930


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