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古老抗病毒方式并未过时

来源:中国科学报 / 作者:张冬冬 / 2013-10-14

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古老抗病毒方式并未过时

在对抗病毒时,包括植物、真菌和苍蝇等在内的生物会使用与RNA片段有关的一种优雅的机制。在进化历史的某个阶段,哺乳动物显然已抛弃这种机制。至少科学家是这么认为的,不过近日发表的两篇有争议性的报告却有不同的看法。

这种RNA抵御机制取决于一个事实:大多数病毒会通过自身复制RNA来繁殖。被入侵的细胞会识别病毒RNA,并自动启动RNA干扰(RNAi),以阻止病毒繁殖和扩散到其他宿主细胞。

RNAi过程开始时,一种被称作DICER的酶会将病毒RNA的一个长链切成多段(约含22个基因)。接着,宿主细胞的另一种分子将这些片段运走,阻止病毒RNA复制。

“这是一个令人难以置信的系统,因为它适用于任何病毒。”瑞士联邦理工学院的分子生物学家Olivier Voinnet如是说。Voinnet是其中一篇论文的作者,这些论文已发表在《科学》杂志上。

在过去的15年中,科学家努力寻找这种抗病毒机制存在于哺乳动物中的迹象。他们对鼠、人和其他哺乳动物细胞的遗传内容进行测序,但都归于徒劳。最终,他们推测,哺乳动物已停止使用RNAi来防御病毒,因为其获得了另一种防御工具:被称为干扰素的有毒蛋白。Voinnet说:“这种观点认为:干扰素取代了RNAi,而这就是为何哺乳动物不再使用RNAi的原因。”

不过Voinnet和他的同行、美国加州大学河滨分校的分子生物学家丁守伟并未被此观点说服。“我们相信,数亿年来,RNAi一直都是抗病毒机制。”丁守伟说,“哺乳动物为何要抛弃如此有效的防御机制呢?”

为调查真相,Voinnet的团队聚焦于小鼠的胚胎干细胞。干细胞并不会产生干扰素蛋白,因此Voinnet推断,这些细胞会使用RNAi来保护自己。事实上,他和他的团队在使用病毒感染细胞后,重新获得了其RNA片段。为了说明是DICER像在其他生物中一样导致了该片段,Voinnet去除了其基因,片段就再没有出现。

同时,丁守伟的团队试图在小鼠中寻找RNAi。他认为,早先的研究没能在哺乳动物中发现RNAi,是由于其他科学家使用的病毒含有能破坏RNAi片段的蛋白质。为避免该情况发生,他使用一种被称作Nodamura的不起眼的病毒感染了一只7岁的小鼠,因为他知道如何锁住其抵御蛋白。通常情况下,Nodamura病毒会使小鼠死亡,不过当研究团队除去其破坏RNAi的蛋白后,病毒灭绝,而小鼠存活了下来。丁守伟说:“我确实相信RNAi反应至少与一些感染哺乳动物的病毒相关。”

美国北卡罗来纳州杜克大学医学中心病毒学家Bryan Cullen认为,这些作者也许真的已经从胚胎干细胞中重新发现了抗病毒RNA片段,不过他认为它们的出现可能无关紧要,因为“干细胞不是病毒的目标”。他和同事在成熟小鼠和人体中并未探测到RNAi的迹象,在这个过程中,他们使用了高度敏感的测序方法。

纽约伊坎医学院的病毒学家Ben tenOever也持怀疑态度。他表示,这两篇论文中的数据并不足以推翻以前没有发现哺乳动物中存在抗病毒的RNAi证据的很多研究。比如,一项研究发现,没有干扰素蛋白的小鼠在感染了缺少可以锁住RNAi的蛋白的流感病毒后便会死亡。“如果RNAi存在,”他说,“小鼠就应该活下来。”

TenOever也认为,丁守伟和他的团队在其小鼠实验中作了过多的假设。他认为,RNA片段数量增多与病毒减少相关,不能证明其因果关系。病毒水平下降,可能是因为病毒失去了防御蛋白而产生的损失,这是与RNAi无关的原因。他还说,并没有证据表明小鼠中的RNA片段是由和其他生物体中一样的RNAi机制产生的。

尽管论文的作者在实验中破坏了干细胞中的DICER,但他们并没有在已感染病毒的小鼠细胞中做同样的实验。“这令人沮丧。”TenOver说,“真正的原理证明没有完成。”他计划立即进行DICER实验。

Voinnet称,他希望其他人质疑他的发现。“就像是人受到一拳打击后,就需要考虑刚刚发生了什么。”他说。他欢迎在该领域的讨论。“我希望人们至少会说RNAi可能存在于哺乳动物中,然后我们一起努力去证明。”

得克萨斯大学的病毒学家Chris Sullivan扭转了这个关于RNAi的故事。在近日发表的一篇报告中,他和他的团队发现了哺乳动物在感染病毒后激活其RNAi机制的证据,不过该机制却是用来抑制干扰素反应的,这对宿主细胞来说是危险的。

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