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Nature:用小鼠的眼睛看科研

来源:nature / 作者:Monya Baker / 2013-10-17

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Nature:用小鼠的眼睛看科研

几十年以来,科学家们都在致力于大脑视觉系统的研究,旨在了解视觉信号如何被大脑皮层处理。近十年前,美国的两位科学家开始以小鼠作为研究模型进行基础研究,尽管小鼠的大脑结构与人类相差甚远,但是这种研究不无意义。

当 Cris Niell 说他想研究小鼠是如何看东西的时候,并没有得到更多高级神经科学家的认可。小鼠是夜行动物,它们用鼻子和胡须为自己导航,因此许多研究人员认为关于小鼠的许多视觉实验是毫无意义的。通常情况下,研究人员都用猴子作为替代模型,因为猴子有处于正前方的视野和比小鼠更加敏锐的视觉。更重要的是科学家们可以依靠几十年的成熟的技术,将灵长类动物的实验结果运用到人类的视觉系统。“人们都说,在老小鼠身上研究视觉系统,这太疯狂了,”Niell 回忆说。

但他始终坚信这些啮齿动物能够为视觉系统的研究带来一些独特的东西。自 1960 年代以来,研究人员就利用猫和猴子做过一些研究,发现了大脑将信息从眼睛映射到意识的重要线索。但是想要在细胞水平上进行更加深入的研究,研究人员就必须能够控制和监测神经元,而在猫和猴子的复杂系统中很难做到这一点,在小鼠身上就相对容易得多。如果小鼠处理视觉刺激的进程与灵长类动物相似的话,我们就可以搞清楚大脑是如何在受到外来刺激后从大量的数据中提取信息——甚至弄清楚大脑是如何工作的。

在众多神经科学家对 Niell 的想法表示质疑的时候,他找到了一个支持者,旧金山加州大学的 Michael Stryker。Stryker 为 Niell 提供了在自己实验室里攻读博士后的机会,两人从 2005 年开始着手准备这一项疯狂的小鼠视觉实验。

将近十年后,这两位研究者拥有了更多的研究同仁。在去年举行的神经科学学会年度会议上,Niell 出席了许多关于小鼠视觉的研讨会。2012 年 3 月,西雅图的艾伦脑科学研究所宣布了一项为期十年计划花费超过 1 亿美元的科研项目来研究小鼠视觉在大脑上的映射区域。今年6月,在纽约冷泉港实验室一个为期两周的培训课程向人们展示了小鼠视觉研究的未来和重点。加州大学神经学家、这一课程的课程主任 Andrew Huberman 表示,22 个学生中,有超过四分之三的人选择调查如何使用小鼠进行视觉系统研究。此外他还表示,在最初的 2001 年,只有一两个学生选择在这一领域学习,但是现在学生人数呈指数上升,“这是一个爆炸式的增长。”

大量的关注很大程度上源于科技的进步,利用光遗传学技术,研究人员能够监测和控制特定的小鼠神经元。低廉的成本与不存在伦理限制,也是这一项目吸引人的地方。

Huberman 指出,就目前而言,他们是否能够就此揭开关于人类的视觉的有用信息还是一个开放性的问题。“小鼠视觉皮层的神经科学就像是一部智能手机,每个人都认为自己需要买一个玩,但是智能手机究竟是仅仅给人带来方便,还是让人分心的玩具,亦或是在发明电之后的有一个伟大发明,仍然有待时间的验证。”

啮齿动物的吸引

Niell 想重温一些知名的和开创性的视觉科学实验。在 1950 年代和 1960 年代,David Hubel 和 Torsten Wiesel 将电极放在猫和猴子的大脑背面,用扬声器来跟踪神经元活动。当动物看到斜线和移动的小圆点时,研究人员分别监听了它们的大脑活动。他们所监听到的结果显示,神经元组织区域相应运动和边缘图形。这项发现让他们获得了诺贝尔奖。

原来,神经元会对眼睛输入到视觉皮层的信息加以筛选:一些神经元只响应垂直的线,一些响应水平线,还有一些响应斜线,还有一些相应移动的原点,以此类推。

Niell 现在管理着尤金俄勒冈大学的一个实验室,他也知道将上述发现套用在小鼠身上并非易事。例如安放在小鼠大脑的电极有可能损坏脆弱的小鼠大脑,不仅无法起到监控作用,还会影响小鼠自身活动。但是在随后的研究中,他们重新设计了研究设备,Niell 和 Stryker 现在使用硅制的微探针记录小鼠大脑活动。

响应一系列斜线的神经元映射图,在特定的图形取向下,神经元活动达到高峰。但当首选斜线倾斜角度变成其它的角度后,这些细胞则陷入了沉默。Stryker 回忆说,“我简直不敢相信这些图像如此清晰,就像书本上的图表一样。”Stryker 和 Niell 认为这是小鼠可以作为高等动物的视觉研究模型的有力证据。

当这一研究结果被传开后,他们的实验室很快有了访客。最早的是加州大学的两位神经科学家 Hillel Adesnik 和 Bassam Atallah。Adesnik 和 Atallah 一直致力于研究小鼠大脑切片的连接。他们想要测试细胞如何在新切割组织回应刺激,但是没有成熟的处理技术。所以当他们听到来自旧金山的这个消息时,立即跳上摩托车行驶 800 公里去向 Niell 学习。自从那次访问之后,Adesnik、Atallah 所做的实验也证实了神经元在小鼠视觉皮层的交互作用。

但是索尔克研究所大的一个神经生物学家 Edward Callaway 指出,现在还不知道这门科学能够走多远,“到目前为止,我们还没有从小鼠视觉系统上发现任何新的东西。但是这并不奇怪,因为我们光研究猴子视觉系统就花了40年。”

但这些早期的数据使得研究者向着利用简单模型揭示大脑复杂活动的目标迈进了一大步。例如,这个研究结果就表明小鼠大脑有着与灵长动物类似的复杂处理过程。

无独有偶,大约在同一时间,伦敦大学的 Matteo Carandini 将多年的研究视野从猴子和猫转向小鼠。他想研究神经回路上下游的活动,因此他必须记录单个神经元的活动。而这一点在猴子和猫复杂的大脑系统中是非常难以做到的,所以 Carandini 开始探究模式小鼠的神经元活动。

他和他的团队开发了一个任务:训练小鼠在看到条纹时按下一个按钮。该团队还监视小鼠在运动或探索虚拟环境时的视觉处理过程。现在 Carandini 想在这样的实验条件下操纵特定的神经元,观察小鼠行为的变化。他认为在小鼠小而扁平的大脑上进行研究,可以映射高等动物的大脑行为进程。

模糊的视觉

但是 Carandini 和许多这一领域的研究者都承认这一研究有一些限制。例如没有人能否认老鼠的视觉不怎么好; Niell 估计它们的视觉相当于人类视觉的 1/100(相当于盲人)。因此有些研究任务,在啮齿动物身上是无法完成的。“想要真正得到正确的研究结果,我们不得不使用灵长类动物,”世卫组织研究人员 Callaway 说道。

但是也有人表示,小鼠和人类之间的相似之处大于差异。小鼠的视觉皮层包含与人类相同的神经类型、相同的种类比例,以及相同的作用机制。在进化关系上,老鼠与人类的亲缘关系比猫更近。事实上,小鼠的大脑区域相比猴子和猫更易于处理。

可并不是所有的科学家都能认同这一说法。因为小鼠与猴子的大脑区别非常明显。首先是大小,其次是神经元的数量。有人认为小鼠的大脑太小,以至于不能采用同样的方式进行研究。

小鼠和灵长动物视觉差别

小鼠和灵长动物视觉差别

忙碌的大脑

也许最大的问题就是小鼠的视觉皮质执行除视觉任务之外的许多功能性任务,这一点在根本上不同于灵长类动物大脑。出于这些原因,与很多人从猴子转向小鼠不同,科学家 Movshon 把他的研究重点从小鼠转向了猴子。“人们现在做所的工作就是把小鼠当做猴子来使用,”Movshon 说。澳大利亚悉尼大学的 Paul Martin 对此表示赞同,他认为将小鼠的研究数据转向人类时,会遇到很大的障碍。

得克萨斯大学奥斯汀分校的 Nicholas Priebe 提倡人们进行更多的研究,以找出小鼠大脑在处理刺激的过程中与其它动物有何不同。今年他的一篇报道向人们展示了猫和老鼠大脑区域的惊人差异。小鼠和灵长类动物之间的差异并不意味着小鼠大脑对揭示人类大脑活动没有任何意义,但他提醒科学家们在充满研究热情的同时,需要继续保持谨慎。“如果你试图将从小鼠大脑中得到的一切结果运用到人的大脑中,这将是一个严重的问题,”Priebe 说。

对大多数人来说,争论的焦点并不是是否应该进行小鼠实验,而是这些实验结果是否能够被人类加以应用。许多研究人员希望小鼠实验可以作为灵长动物实验的模型,或者说这些实验可以在不同的动物身上来回切换。经过几十年专注于灵长类动物的研究积累,啮齿动物的类似研究进展已经迎头赶上。

在最初开始研究小鼠视觉系统的八年之后,Niell 非常高兴的看到越来越多的研究者认可了他的想法。当然,这样一个简单的系统不能回答有关于人类大脑的每一个问题,但是研究人员应该相信总有一天这一点会实现,Niell 表示。

原文检索:

Monya Baker. Neuroscience: Through the eyes of a mouse. Nature, 09 October 2013; doi:10.1038/502156a

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